[發(fā)明專(zhuān)利]一種伊格列凈新晶型

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710928986.2
• 申請(qǐng)日: 2018-01-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107698573A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-02-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫愛(ài)梅
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 威海貫標(biāo)信息科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D409/10
• 分類(lèi)號(hào): C07D409/10;C07D207/16
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種伊格列凈新晶型，屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

伊格列凈，英文名稱(chēng)ipragliflozin，2014年1月日本批準(zhǔn)上市。原研公司是日本安斯泰來(lái)。屬于選擇性鈉/鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)類(lèi) 2 (SGLT2) 抑制劑，該藥通過(guò)選擇性抑 SGLT2 而抑制葡萄糖再攝取，從而降低血糖。伊格列凈單藥治療的一項(xiàng) III 期關(guān)鍵性試驗(yàn)，以及該藥與其他降糖藥聯(lián)用的多項(xiàng)臨床研究，支持了本品在日本的獲批。該藥由Astellas 公司制造和銷(xiāo)售。

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)制備的伊格列凈原料藥屬于無(wú)定型粉末，該無(wú)定型粉末在存放過(guò)程中，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，有關(guān)物質(zhì)呈上升趨勢(shì)，影響了藥物的安全。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)方案

發(fā)明目的；本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的伊格列凈原料藥。

伊格列凈以伊格列凈L‐脯氨酸的形式出現(xiàn)在藥物制劑中。本發(fā)明探索的是伊格列凈L‐脯氨酸的新晶型。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種伊格列凈L‐脯氨酸新晶型，使用 Cu-Kα 輻射，在以 2θ 角度表示的粉末 X- 射線衍射圖譜中，在13.86、14.62、16.21、18.74、19.68、20.78、22.09、23.10、24.08、26.24、27.35、29.24、29.48、、30.21、32.18、32.78 處有強(qiáng)吸收峰。

本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案，所述晶型熔點(diǎn)為208.1-208.6℃。

本發(fā)明所述晶型的制備方法，包括以下步驟：

第一步 伊格列凈溶解于40-50%乙醇水溶液中。

第二步 攪拌下加入L‐脯氨酸，加熱回流。

第三步 向溶液中加入溶劑總量2-5%（體積比）的正庚烷。

第四步 20分鐘內(nèi)降溫至20℃，攪拌保溫1小時(shí)。

第五步 30分鐘內(nèi)降溫至-5至-8℃，靜置。

第六步 過(guò)濾，得本發(fā)明所述伊格列凈L‐脯氨酸新晶型。

本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是，第一步所制備的伊格列凈乙醇水溶液的濃度為13-26%（體積百分比）。

有益效果：本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的伊格列凈新晶型。為制劑提供了好的原料藥。

附圖說(shuō)明 圖1 本發(fā)明所述伊格列凈L‐脯氨酸新晶型的X射線衍射圖

實(shí)施例1、13g伊格列凈溶解于100ml40%的乙醇水溶液中，攪拌下加入3.8gL‐脯氨酸，加熱回流，向溶液中加入2ml正庚烷，20分鐘內(nèi)降溫至20℃，攪拌保溫1小時(shí)。30分鐘內(nèi)降溫至-5℃，靜置6小時(shí)。過(guò)濾，得本發(fā)明所述伊格列凈L‐脯氨酸新晶型。收率92.3%，HLPC法檢測(cè)純度為99.56%，熔點(diǎn)208.1。所得固體使用 Cu-Kα 輻射，其X射線衍射圖見(jiàn)附圖1.

實(shí)施例2、26g伊格列凈溶解于100ml50%的乙醇水溶液中，攪拌下加入7.9gL‐脯氨酸，加熱回流，向溶液中加入5ml正庚烷，20分鐘內(nèi)降溫至20℃，攪拌保溫1小時(shí)。30分鐘內(nèi)降溫至-8℃，靜置6小時(shí)。過(guò)濾，得本發(fā)明所述伊格列凈L‐脯氨酸新晶型。收率92.8%，HLPC法檢測(cè)純度為99.54%，熔點(diǎn)208.6。所得固體使用 Cu-Kα 輻射，其X射線衍射圖見(jiàn)附圖1.

實(shí)施例3、20g伊格列凈溶解于100ml40%的乙醇水溶液中，攪拌下加入5.9gL‐脯氨酸，加熱回流，向溶液中加入3.6ml正庚烷，20分鐘內(nèi)降溫至20℃，攪拌保溫1小時(shí)。30分鐘內(nèi)降溫至-6.5℃，靜置6小時(shí)。過(guò)濾，得本發(fā)明所述伊格列凈L‐脯氨酸新晶型。收率93.01%，HLPC法檢測(cè)純度為99.62%，熔點(diǎn)208.4。所得固體使用 Cu-Kα 輻射，其X射線衍射圖見(jiàn)附圖1.

對(duì)照例1、20g伊格列凈溶解于100ml40%的乙醇水溶液中，攪拌下加入5.9gL‐脯氨酸，加熱回流，降溫至室溫，過(guò)濾，濾餅用冷乙醇洗滌，干燥得無(wú)定型粉末。

試驗(yàn)例1

高效液相色譜法分別測(cè)試實(shí)施例1-3以及對(duì)照例1產(chǎn)品中，0天以及室溫存放10個(gè)月別嘌醇有關(guān)物質(zhì)含量。數(shù)據(jù)記錄于表1。

表1