[發(fā)明專利]甲磺酸奧斯替尼的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710925077.3
• 申請(qǐng)日: 2017-10-02
• 公開（公告）號(hào): CN107915724A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫婷婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 孫婷婷
• 主分類號(hào): C07D403/04
• 分類號(hào): C07D403/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.甲磺酸奧斯替尼的制備方法，所述甲磺酸奧斯替尼化學(xué)名稱為N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸鹽(AZD9291)，其化學(xué)式為C28H33N7O2.CH4O3S，其特征在于：制成所述甲磺酸奧斯替尼的制備方法包括以下工藝步驟：

（1）將2-硝基-3H-4-羥基嘧啶③中加入三氯化鐵、稀硫酸和水的混合溶液，在一定溫度條件下，生成2-硝基-3H-4-嘧啶酮④，在生成的2-硝基-3H-4-嘧啶酮④中加入氯化劑，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成2-硝基-3H-4-氯嘧啶⑤，將制得的2-硝基-3H-4-氯嘧啶⑤中通入氨氣，加入催化劑，發(fā)生還原反應(yīng)，生成2-氨基-3H-4-氯嘧啶⑥；

（2）將1H-吲哚①加入到50%的氫氧化鈉溶液中，并加入溴芐和催化劑，反應(yīng)生成1-甲基-1H-吲哚②；

（3）將步驟（1）生成的2-氨基-3H-4-氯嘧啶⑥和步驟（2）所生成的1-甲基-1H吲哚②中加入氯化劑、三氯氧磷在0℃下，發(fā)生縮合反應(yīng)，生成2-氨基-3H-4-（1-甲基-1H-3-基）嘧啶⑦；

（4）將2-硝基-4-氨基-1-氯苯⑧中加入無機(jī)堿和催化劑，在55℃下發(fā)生反應(yīng)，生成2-硝基-4-氨基-1-苯酚⑨，在2-硝基-4-氨基-1-苯酚⑨中加入氯甲烷，生成1-甲氧基-2-硝基-4-苯胺⑩；在1-甲氧基-2-硝基-4-苯胺⑩中加入丙烯酰氯?，發(fā)生取代反應(yīng)，生成1-甲氧基-2-硝基-4-丙烯酰胺基苯?；

（5）將步驟（4）制得的1-甲氧基-2-硝基-4-丙烯酰胺基苯?中加入液溴和催化劑，在醋酸中發(fā)生取代反應(yīng)，生成1-甲氧基-2-硝基-4-丙烯酰胺基-5-溴苯?；

（6）將步驟（5）制得的1-甲氧基-2-硝基-4-丙烯酰胺基-5-溴苯?中加入N,N,N^，-三甲基乙二胺?，在無機(jī)堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]-4-丙烯酰胺基苯?；

（7）將步驟（6）制得的1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]-4-丙烯酰胺基苯?和步驟（3）制得的2-氨基-3H-4-（1-甲基-1H-3-基）嘧啶⑦在硫化氨和相關(guān)溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，生成奧斯替尼?；

（8）將步驟（7）制得的奧斯替尼?中加入甲磺酸，發(fā)生反應(yīng)可制得奧斯替尼的甲磺酸鹽甲磺酸奧斯替尼?。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（1）和步驟（3）中加入的氯化劑為氯酸酐。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（2）中加入的催化劑為季銨鹽四丁基硫酸氫銨。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中加入無機(jī)堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或兩者的混合物，加入的催化劑為碘化鉀。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（5）中加入的催化劑為鐵。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（7）中使用的溶劑為無水乙醇、異丙醇、甲醇中的一種。