[發明專利]一種甲磺酸奧斯替尼的制備方法

在審

• 申請號: 201710925074.X
• 申請日: 2017-10-02
• 公開（公告）號: CN107915723A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 孫婷婷
• 申請（專利權）人: 孫婷婷
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種甲磺酸奧斯替尼的制備方法，所述甲磺酸奧斯替尼化學名稱為N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸鹽(AZD9291)，其化學式為C28H33N7O2.CH4O3S，其特征在于：制成所述甲磺酸奧斯替尼的制備方法包括以下工藝步驟：

（1）將1-甲氧基-2-硝基-5-氯-4-苯甲酰氯①和N,N,N^，-三甲基乙二胺②混合后，加入無機堿溶液，并加熱到45-55℃，發生縮合反應，生成1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-苯甲酰氯③；

（2）在步驟（1）生成的1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-苯甲酰氯③中加入3-氯丙酰氯④，并加入催化劑和氟乙酰胺，在一定條件下發生反應，生成1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-苯丙烯酰氯⑤；

（3）在步驟（2）生成的1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-苯丙烯酰氯⑤中通入氨氣，加入催化劑，發生還原反應，生成1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-苯丙烯酰胺⑥；

（4）在步驟（3）生成的1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-苯丙烯酰胺⑥中加入2,4-二氯嘧啶⑦，并加入氯化劑、三氯氧磷，在0℃下，發生縮合反應，生成1-甲氧基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-丙烯酰胺基-2-（3-氯）-嘧啶⑧；

（5）在步驟（4）生成的1-甲氧基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-丙烯酰胺基-2-（3-氯）-嘧啶⑧中加入1-甲基-1H-吲哚⑨，加入稀硫酸、水的混合溶液和催化劑，在105℃下，發生縮合反應，生成1-甲氧基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]- 4-丙烯酰胺基-2-[3-（1-甲基-1H-吲哚）]-嘧啶⑩，即為奧斯替尼；

（6）將步驟（5）制得的奧斯替尼⑩中加入甲磺酸，發生反應可制得奧斯替

尼的甲磺酸鹽甲磺酸奧斯替尼?。

2.根據權利要求1所述的一種甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（1）中加入無機堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或兩者的混合物。

3.根據權利要求1所述的甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（2）中加入的催化劑為氯化鋁。

4.根據權利要求1所述的一種甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中加入的催化劑為季銨鹽四丁基硫酸氫銨。

5.根據權利要求1所述的一種甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中加入的氯化劑為氯酸酐。

6.根據權利要求1所述的一種甲磺酸奧斯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟（5）中加入的催化劑為鐵。