[發(fā)明專利]含有西格列汀與二甲雙胍的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710916257.5
• 申請(qǐng)日: 2017-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN107669683B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧良華;馬麗娜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4985
• 分類號(hào): A61K31/4985;A61K9/36;A61P3/10;A61K31/155
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種含有西格列汀與二甲雙胍的藥物組合物，是將西格列汀以混懸的形式上藥包裹在二甲雙胍緩釋片芯外。本發(fā)明還公開了西格列汀混懸液的組成。本發(fā)明通過制劑處方的精心選擇，避免在處方中使用抗氧化劑，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，同時(shí)還達(dá)到了制劑含量均勻、溶出一致、穩(wěn)定性良好等技術(shù)效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體的說涉及西格列汀與二甲雙胍的緩釋制劑。

背景技術(shù)

磷酸西格列汀與二甲雙胍的緩釋片由美國(guó)默克公司研發(fā)，于2012年2月2日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于2型糖尿病患者的治療，以控制其血糖平衡。

磷酸西格列汀于2006年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的列汀類(gliptins)藥物，即二肽基肽酶Ⅳ抑制劑類藥物(DPP4inhibitors)，也是當(dāng)前占據(jù)市場(chǎng)份額最大的列汀類藥物。西格列汀可單用或與二甲雙胍、吡格列酮合用，用于2型糖尿病的治療。西格列汀療效好，不引起患者體重增加，導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，是一種口服有效、市場(chǎng)前景良好的藥。二甲雙胍屬于雙胍類降糖藥，可以增加肝臟對(duì)胰島素的敏感性，減少肝糖元對(duì)的產(chǎn)生，同時(shí)降低肝臟對(duì)葡萄糖的吸收和肝糖的分解，且無磺酰脲類及胰島素治療所導(dǎo)致的因血清胰島素濃度增加而引起的胰島素耐受性，對(duì)胰島素抵抗有直接或者間接作用。此外，二甲雙胍可以降低伴隨肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病率，并降低其死亡率，還具有減輕體重，改善血脂等降糖以外的作用，因此得到了廣泛應(yīng)用。2007年3月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)美國(guó)默克公司研發(fā)的Janumet(西格列汀二甲雙胍復(fù)方制劑)。這一制劑中的二甲雙胍與西格列汀，均為速釋，除了一天二次的服用不便外，還可能會(huì)引起血藥濃度迅速升高進(jìn)而引起低血糖等不良反應(yīng)。磷酸西格列汀與二甲雙胍的緩釋片由磷酸西格列汀速釋層和鹽酸二甲雙胍緩釋層組成，以保證快速起效，持續(xù)作用。緩釋制劑則可維持較為平穩(wěn)的血藥濃度，降低二甲雙胍引起的不良反應(yīng)，因此緩釋片較速釋片可以大大提高患者的順應(yīng)性。

鑒于緩釋片較速釋片具有的優(yōu)越性，除了原研默克公司外，還有許多機(jī)構(gòu)從事緩釋片的研究。比如專利201310675929.X，發(fā)明名稱《西格列汀與二甲雙胍復(fù)方緩釋制劑及其制備方法》公開了一種含有西格列汀與二甲雙胍復(fù)方緩釋制劑。該復(fù)方緩釋制劑中，緩釋部分將鹽酸二甲雙胍制備成多單元緩釋小丸，將西格列汀制成速釋部分(粒)，再將緩釋、速釋、崩解劑、潤(rùn)滑劑混混粉，包衣制得成品。在這一復(fù)方制劑中，二甲雙胍的規(guī)格較大，將之包成丸，需要添加較多的輔料，從而使復(fù)方片更大，降低了可壓性，且壓片時(shí)存在丸被壓破的風(fēng)險(xiǎn)。帶來生產(chǎn)效率低，耗能，收率低等缺陷。

201410198418.8，發(fā)明名稱《一種含有DPP-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑及其制備方法》，此專利公開了DPP-IV速釋層，含藥物1-15％，衣膜材料選自羥丙基纖維素等80-98％，穩(wěn)定劑選自檸檬酸等0-20％，其他輔料包括致孔劑等0-15％。包衣液配制所用的溶液選自乙醇、水或混合，優(yōu)先水作為溶劑。這一處方采用薄膜包衣的方式制備，其雖然處方中含有抗氧劑，但這一處方及工藝用于制備西格列汀時(shí)，所得到緩釋制劑的穩(wěn)定性不好，易產(chǎn)生雜質(zhì)。

201410666710.8，發(fā)明名稱一種西格列汀二甲雙胍緩釋片及其制備方法，此專利公開了緩釋片的處方為500mg二甲雙胍，50mg西格列汀，150-240mg羥丙甲纖維素，10-100mg潤(rùn)滑劑，并通過混合、制粒、干燥、壓片制得。這一發(fā)明所制備得到為腸溶片，無法在胃中溶出。

西格列汀理化性質(zhì)不穩(wěn)定，在制成制劑后，在初步穩(wěn)定性試驗(yàn)后，易氧化變黃，其中的雜質(zhì)A、B、C、D、F均含有不同程度上升。按藥品標(biāo)準(zhǔn)，這些雜質(zhì)都應(yīng)該控制在一定的限度以下。為了克服制成制劑后的穩(wěn)定性缺陷，原研緩釋制劑處方中加入了抗氧劑沒食子酸丙酯。沒食子酸丙酯亦稱棓丙酯，國(guó)內(nèi)用于食品抗氧劑，同時(shí)可制成注射液棓丙酯注射液用于預(yù)防與治療腦血栓，冠心病以及外科手術(shù)的并發(fā)癥――血栓性深靜脈炎等。食品級(jí)的沒食子酸丙酯不能用于藥品，藥用級(jí)的為藥物原料藥使用。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)不存在沒食子酸丙酯藥物輔料的生產(chǎn)與銷售。

因此非常需要提供一種成品穩(wěn)定性好，原輔材料采購方便，工藝簡(jiǎn)單易工業(yè)化的西格列汀二甲雙胍的緩釋制劑。