[發(fā)明專利]新藤黃酸或其衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療由細(xì)菌引起的相關(guān)疾病的藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710915184.8
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN107648217B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 華欣;劉思國;張萬江
• 申請（專利權(quán)）人: 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P31/04;C07D493/20;A23K20/121;A23L33/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 陳曉娜

本發(fā)明提供新藤黃酸及其衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療由敏感或耐藥的葡萄球菌、鏈球菌或腸球菌的細(xì)菌引起的疾病的藥物或飼料添加劑或食品中的用途，它們分別為式(I)、(II)和(III)所示。本發(fā)明還提供用于預(yù)防和/或治療由敏感或耐藥的葡萄球菌、鏈球菌或腸球菌的細(xì)菌引起的疾病的藥物或飼料添加劑或食品，其包含有效量的式(I)所示的新藤黃酸或式(II)或(III)所示的衍生物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及新藤黃酸或其衍生物在制備用于與預(yù)防和/或 治療由細(xì)菌引起的相關(guān)疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)

千百年來，細(xì)菌感染致人死亡在人類疾病致死中一直排名首位，人們對細(xì)菌感染束手無策。自年發(fā)現(xiàn)青霉素以來，人們對抗生素的研究與應(yīng)用越來越廣泛，在防治細(xì) 菌性疾病方面，抗生素發(fā)揮了巨大作用，使許多疾病得到有效控制和徹底治療，已成 為當(dāng)前最常用的藥物[1-3]。隨著青霉素的發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類抗生素(如慶大霉素)、β 內(nèi)酰胺類(青霉素)抗生素、四環(huán)素類抗生素(四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酷類抗生素(紅霉素) 等抗生素也相繼被開發(fā)出來。隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，抗生素的耐藥問題也日趨 嚴(yán)重，細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和傳播速度之快、耐藥率之高、耐藥譜之廣，已經(jīng)引起了全 世界的廣泛關(guān)注，給細(xì)菌性疾病的預(yù)防、控制和治療造成困難并威脅人類健康[4-10]。 然而，更令人棘手的是由耐藥病原菌引起的宿主感染，這給臨床抗感染治療帶來了新 的挑戰(zhàn)。因此尋找高效、安全的新型抗菌藥物成為當(dāng)前藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。

近年來，隨著耐藥菌株的增加、抗生素的濫用，天然抗菌藥物已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。從天然產(chǎn)物中尋找具有顯著抗菌效果的化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得 其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有重要價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是經(jīng)過篩選候補(bǔ)化合物而提供一種新型的預(yù)防和/或治療由葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌感染引起的相關(guān)疾病的藥物，安全無耐藥性；本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供該種藥物作為預(yù)防和/或治療由葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌感染引起的 相關(guān)疾病的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人篩選發(fā)現(xiàn)新藤黃酸或新藤黃酸衍生物能夠用于預(yù)防或治療由敏感的或耐藥的細(xì)菌引起的相關(guān)疾病，其中新藤黃酸由式(I)所示，新藤黃 酸衍生物由式(II)或(III)所示：

在本發(fā)明中，術(shù)語“新藤黃酸”或“新藤黃酸化合物”通常包括其單獨(dú)的異構(gòu)體、 異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物。

在式(II)和式(III)中，R₁、R₅各自獨(dú)立地選自-OH、＝O或-OCOR，其中R為 烴基；R₂、R₃、R₆、R₇各自獨(dú)立地選在氫、-CN、-COOH、-OH或-NH₂；R₄、R₉各自 獨(dú)立地選自氫或烴基；R₈選自-CN、-COOH、-COOR或-CONH₂，其中R為烴基。

本發(fā)明涉及所述的烴基為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烯基、炔基或芳基；其中，烷 基的碳的數(shù)目為1-10，環(huán)烷基的碳的數(shù)目為3-8，環(huán)烯基的碳的數(shù)目為5-6，烯基的碳 的數(shù)目為2-6，炔基的碳的數(shù)目為2-6，芳基的碳的數(shù)目為6-10。

具體地，本發(fā)明提供下式(IV)-(VIII)所示的新藤黃酸衍生物：

藤黃酸及其衍生物能夠抑制的細(xì)菌包括，但不限于，敏感以及耐藥的葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌。藤黃酸及其衍生物能夠用于預(yù)防或治療哺乳動物中的細(xì)菌感染，尤 其是葡萄球菌、鏈球菌或腸球菌感染，所述哺乳動物包括人和非人哺乳動物。