[發(fā)明專利]硫辛酸的制備方法及硫辛酸在制備治療少精癥的藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710904740.1
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN109574987A
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發(fā)明（設計）人: 陳陽;張良;趙凱華;葛琳;邸偉慶;薛雁;李萍;王宏英;薛百忠
• 申請（專利權）人: 遼寧遠大諾康生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;A61K31/385;A61P15/08
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識產(chǎn)權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發(fā)明提供一種制備硫辛酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：(1)6,8?二氯辛酸乙酯經(jīng)環(huán)合反應，制備得到硫辛酸乙酯；(2)利用亞硫酸鹽將將步驟(1)得到硫辛酸乙酯中的6,8?環(huán)三硫辛酸乙酯轉(zhuǎn)化為硫辛酸乙酯；(3)硫辛酸乙酯在堿的作用下經(jīng)水解制備得硫辛酸粗品；(4)硫辛酸粗品經(jīng)重結晶干燥后制備得到高純度硫辛酸；其中在步驟(4)中，所述重結晶包括：將硫辛酸粗品進行熱溶解，然后將硫辛酸溶液趁熱通過吸附層進行過濾，將濾液進行析晶，過濾。本發(fā)明的方法實現(xiàn)了對硫辛酸中的已知雜質(zhì)B的控制，并且本發(fā)明的方法簡單，易操作，得到的產(chǎn)品純度高，僅一次精制即可得到高純度的硫辛酸，易于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，利用本發(fā)明方法制備得到的硫辛酸可以用于治療少精癥，增加精子密度，提高精子活性。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物治療以及合成技術領域，具體地涉及一種制備硫辛酸的方法，以及由該方法制備的硫辛酸在制備治療少精癥的藥物中的應用。

背景技術

硫辛酸是線粒體脫氫酶的天然輔助因子，是類維生素物質(zhì)，能清除除O^2-·、ROO·以外的其它自由基和活性氧，發(fā)揮抗氧化作用。而且，硫辛酸能螯合鐵離子、銅離子及其它過渡金屬元素如Mn²⁺、Cd²⁺、Zn²⁺等，起到降低OH·的產(chǎn)生，阻斷脂質(zhì)過氧化，乃至起到對重金屬離子中毒的解毒作用，其與還原形態(tài)的二氫硫辛酸(Dihydrolipoic acid,DHLA)一起被譽為“萬能抗氧化劑”。

現(xiàn)有技術中，硫辛酸的合成方法已有多篇文獻報道，李偉敏等(李偉敏，管小偉，顧正桂，顧美娟，硫辛酸的合成與精制研究情況，化學世界，2008年第2期，121～124)總結了硫辛酸的合成方法：

路線一

路線二

路線三

路線四

路線五

其中，路線五已經(jīng)實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。但是這些路線對產(chǎn)品中存在的雜質(zhì)情況并沒有詳細說明和控制。

歐洲藥典(EP8.0)中明確了硫辛酸的已知雜質(zhì)A和B，其中雜質(zhì)A的限度是0.2％，雜質(zhì)B的限度是1.0％。

及其對映體

雜質(zhì)A：5-[(4RS)-1,2,3-三噻烷-4-基]戊酸

雜質(zhì)B：α-氫-ω-羥基聚[硫烷基(3-巰基-8-氧雜辛烷(oxooctane)-1,8-二基)](聚合度不同的多種硫辛酸聚合物的混合物)

其中雜質(zhì)B為主要為降解產(chǎn)物和工藝雜質(zhì)，由于硫辛酸不耐高溫，在溫度較高(超過30℃)的情況下很容易發(fā)生聚合反應產(chǎn)生雜質(zhì)B(包括固體或溶液狀態(tài))，并且雜質(zhì)B不可以通過化學或物理方法解聚轉(zhuǎn)化為硫辛酸，因此對雜質(zhì)B的控制是硫辛酸制備工藝中的難點，但現(xiàn)有技術對此并無報道。現(xiàn)有的方法通過加入活性炭、硅藻土等助濾劑，攪拌吸附后再進行過濾，然而這種方法并不能有效除去雜質(zhì)B。

在研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)了雜質(zhì)B難以去除。對于固體藥物而言，生產(chǎn)上優(yōu)選的除去雜質(zhì)的方法包括洗滌和重結晶等，其中包括重結晶前在硫辛酸溶液中加入助濾劑的方法。雖然重結晶可以提高硫辛酸的純度，但并不能降低雜質(zhì)B的含量。對上述方法均做了嘗試，但是對去除雜質(zhì)B并沒有效果。在實際生產(chǎn)中，助濾劑通常的建議使用量為0.5％～5％，但是使用了15％也沒有達到除去雜質(zhì)B的目標效果。