[發明專利]Connexin模擬肽在制備預防或治療急性肺損傷藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710902407.7
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN107469071B
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: 李偉;張祎捷;孫亞芳
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P11/00
• 代理公司: 鄭州大通專利商標代理有限公司 41111
• 代理人: 陳勇

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及Connexin模擬肽在制備預防或治療急性肺損傷藥物中的應用。Connexin模擬肽可用于制備預防或治療急性肺損傷藥物，該藥物作為半通道阻斷劑，可抑制半通道的通透性，但又不影響縫隙連接的形成和功能，其通過抑制細菌內毒素脂多糖引起的HMGB1從血管內皮細胞的釋放/分泌，能顯著降低肺泡灌洗液中免疫球蛋白和轉氨酶的水平，并降低肺損傷小鼠死亡率，為細菌內毒素脂多糖造成的急性肺組織損傷的預防和治療提供了新的途徑。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及Connexin模擬肽在制備預防或治療急性肺損傷藥物中的應用。

背景技術

縫隙連接（gap junction）是由連接相鄰兩個細胞之間的連接通道排列而成的一種特殊膜結構，縫隙連接通道的主要成分是連接蛋白（Connexin）。目前，在哺乳動物中發現的連接蛋白至少20種，依分子量不同而分別命名為Cx32、Cx50、Cx26、Cx43、Cx36等，其中Cx43作為主要的縫隙連接蛋白，廣泛存在于哺乳動物各器官、組織中，其分子結構和功能特點決定了它與機體許多病理生理過程有密切的聯系。一個縫隙連接通道由位于相鄰細胞膜上的2個配對半通道（hemichannels）端對端連接而成。因此Connexin既能形成半通道，又可以形成縫隙連接。這兩種通道的共同特點是允許分子量少于1200道爾頓的分子或離子通過，而Cx43允許小于1000kD的分子如cAMP等通過，而阻止大分子蛋白質和核酸通過。連接蛋白在形成細胞膜通道時都含有四個跨膜功能區，從而形成一個細胞內環和兩個細胞外環，其中細胞外環是不同Connexin蛋白分子中氨基酸序列較保守的區域。

急性肺損傷（Acute Lung Injury，ALI）是重癥病房的常見疾病，是各種肺內外致病因素導致的以頑固性的低氧血癥和呼吸窘迫為特征的全身炎癥反應綜合征。急性肺損傷的其病理特征是肺泡-毛細血管屏障損傷、通透性增加而使富含蛋白的液體流入肺泡，引起肺不張，同期/血液比例失調而導致呼吸衰竭。全球每年有數百萬病人，由于缺乏有效治療手段，急性肺損傷常發展為急性呼吸窘迫綜合癥，其病死率達40～70%。

膿毒癥是炎癥性疾病，其病理進程與細胞外高遷移率族蛋白1（High MobilityGroup Box 1，HMGB1）的水平有密切關系。授權公告號為CN 103251627 B的中國專利背景技術揭示了甘珀酸（鹽）可以有效地抑制縫隙連接通道并保護新生鼠腦補缺血損傷，并且公開了一種已知化合物－甘珀酸或其藥學上可接受的鹽在制備治療全身性的感染或全身性的炎癥性疾病的藥物中的新用途，其通過抑制由細菌脂多糖激發的雙鏈核糖核酸依賴的蛋白質激酶的表達和磷酸化，從而抑制雙鏈核糖核酸依賴的蛋白質激酶的活性，從而為敗血癥和膿毒癥的治療提供了新的途徑。但是甘珀酸（鹽）對縫隙連接或不同性質的半通道的選擇性較差。

針對甘珀酸鈉選擇性差的問題，國際申請號為PCT/US2016/045284的發明專利在Cx43第一細胞外環中的保守區域氨基酸序列為模版設計了多個模擬肽，其中一個由六個氨基酸組成的Connexin模擬肽（命名為EL1P）作為半通道阻斷劑，可抑制半通道的通透性，從而對患膿毒癥的小鼠起到保護作用。

急性肺損傷乃至急性呼吸窘迫癥的病因可以分為感染性和非感染性兩類。HMGB1在兩類病因造成的急性肺損傷發病過程都起重要作用（Abraham E., Arcaroli J.,Carmody A., Wang H., Tracey KJ. (2000) HMG1 as a mediator of acute lunginflammation. J. Immunol.165(6) 2950-4）；Reiss LK, Uhlig U, Uhlig S. Modelsand mechanisms of acute lung injury caused by direct insults. Eur J CellBiol. 2012; 91(6-7):590-601.）。目前，還沒有報道EL1P是否在預防或治療急性肺損傷上的應用。

發明內容