[發明專利]16β烷基甾體類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201710899132.6
• 申請日: 2017-09-28
• 公開（公告）號: CN107746420B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 唐杰;劉喜榮;曾春玲;李凱
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 黃曉慶

一種16β烷基甾體類化合物的制備方法，包括以下步驟：于保護氣體氛圍，將第一甾體類化合物與碳酸酯在堿作用下發生16位取代反應，得到第二甾體類化合物；第一甾體類化合物的17位為羰基，16位為H；將第二甾體類化合物與鹵代烴發生16位烷基化反應，得到第三甾體類化合物；將第三甾體類化合物進行16位水解脫羧反應，得到16β烷基甾體類化合物。該制備方法采用第一甾體類化合物和碳酸酯為原料，先進行16位取代反應，引入α甲酸酯基活性16位，使得16位烷基化反應能夠在非常溫和的條件進行，然后進行16位水解脫羧反應脫去α甲酸酯基，得到16β烷基甾體類化合物。該制備方法不僅工藝簡單，操作方便，而且得到的16β烷基甾體類化合物選擇性和收率高。

技術領域

本發明涉及甾體類化合物制備技術領域，特別是涉及一種16β烷基甾體類化合物的制備方法。

背景技術

16β烷基甾體化合物是一類重要的甾體化合物，在甾體藥物的合成及其底物活性的篩選合成中都非常重要。如當烷基為β甲基時，可合成倍他米松及其系列產品，其活性比16位α甲基的地塞米松高出20倍，因此16β烷基甾體類化合物特別是16β甲基甾體類化合物的制備是非常有意義的。

傳統的合成路線中，在制備16β烷基甾體類化合物時是通過在17位側鏈構造以對21位羰基保護后，然后16和17位引入環氧，再在16位引入β甲基，最后脫去羰基保護，部分步驟如下式所示。此類方法不僅制備步驟繁多，而且得到的產物混合有大量16位α甲基，其選擇性差，收率低。

發明內容

基于此，有必要提供一種步驟簡化、選擇性好及收率高的16β烷基甾體類化合物的制備方法。

一種16β烷基甾體類化合物的制備方法，包括以下步驟：

于保護氣體氛圍，將第一甾體類化合物與碳酸酯在堿作用下發生16位取代反應，得到第二甾體類化合物；其中所述第一甾體類化合物的17位為羰基，16位為H；

將所述第二甾體類化合物與鹵代烴發生16位烷基化反應，得到第三甾體類化合物；

將所述第三甾體類化合物進行16位水解脫羧反應，得到所述16β烷基甾體類化合物。

上述16β烷基甾體類化合物的制備方法，采用第一甾體類化合物和碳酸酯為原料，先進行16位取代反應，引入α甲酸酯基活性16位，使得16位烷基化反應能夠在非常溫和的條件進行，然后進行16位水解脫羧反應脫去α甲酸酯基，得到16β烷基甾體類化合物。該制備方法不僅工藝簡單，操作方便，而且得到的16β烷基甾體類化合物選擇性和收率高。且氯代烴的適用性廣，避免使用碘代烴成本高的問題。

在其中一個實施例中，所述第一甾體類化合物由通式Ⅰa或通式Ⅰb表示，所述通式Ⅰa和所述通式Ⅰb如下所示：

其中，虛線表示單鍵或雙鍵；R₁為羰基或OH，且R₁為羰基時1,2位為雙鍵；R₁，為OCH₃或OCH₂CH₃；R₂為H、鹵素或C_1-3烷基；9,11位為單鍵時，R₃為H、鹵素或OH；R₄為H、OH或羰基；9,11位為雙鍵時，R₃為無基團，R₄為H。

在其中一個實施例中，所述第一甾體類化合物選自如下化合物：

在其中一個實施例中，所述碳酸酯選自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯和碳酸亞乙烯酯中的至少一種。

在其中一個實施例中，所述碳酸酯與所述第一甾體類化合物的物質的量比為1～3:1。