[發(fā)明專(zhuān)利]1;2;5-噁二唑類(lèi)衍生物及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710895800.8
• 申請(qǐng)日: 2017-09-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109574950A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫芳;占有妮
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海翔錦生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D271/08
• 分類(lèi)號(hào): C07D271/08;C07D413/12;C07D413/04;C07D417/12;C07D419/12;C07F9/653;C07F9/6584;A61K31/4245;A61K31/549;A61K31/54;A61K31/433;A61K31/675;A61K
• 代理公司: 上海序倫律師事務(wù)所 31276
• 代理人: 周東萍

本發(fā)明公開(kāi)了一種具有下述通式(I)的化合物，其中，K選自：環(huán)烷烴基本發(fā)明還公開(kāi)了包含上述化合物的吲哚胺?2,3?雙加氧酶抑制劑及該化合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物，能有效抑制細(xì)胞增殖，對(duì)多種疾病如癌癥具有良好的治療效果，對(duì)乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、I V期黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細(xì)胞肺癌等均具有顯著的治療效果，應(yīng)用前景非常廣闊。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種作為吲哚胺-2，3-雙加氧酶抑制劑的1,2,5-噁二唑類(lèi)衍生物及其用途。

背景技術(shù)

吲哚胺-2,3-雙加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,ID0)由Hayaishi小組1967年首次在細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，是一種含有亞鐵血紅素的單體酶，cDNA編碼蛋白由403個(gè)氨基酸組成，包括IDO1，IDO2，TDO(tryptophan 2,3-dioxygenase)。Munn and Mellor 1998年在Science上首次提出IDO1扮演從母體免疫系統(tǒng)分離的嬰兒的免疫調(diào)節(jié)保護(hù)作用。此后，人類(lèi)對(duì)IDO的研究快速深入，發(fā)現(xiàn)它是色氨酸-犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶，并且在多種哺乳動(dòng)物的組織中具有廣泛的表達(dá)。在腫瘤患者的細(xì)胞中，ID0常作為誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境免疫耐受產(chǎn)生重要的生理作用，其介導(dǎo)的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代謝途徑參與了腫瘤免疫逃逸，而ID0作為誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境免疫耐受也產(chǎn)生重要的作用。

IDO與干擾素(interferon,IFN)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子關(guān)系密切，它們?cè)谝欢l件下可激活I(lǐng)DO。而T-細(xì)胞的細(xì)胞周期中存在一個(gè)對(duì)色氨酸水平非常敏感的調(diào)節(jié)點(diǎn)，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-細(xì)胞停滯于G1期中期，從而抑制了T細(xì)胞的增殖，也抑制了T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，而T細(xì)胞一旦停止增殖，可能就不會(huì)再被刺激作用，這是IDO在體內(nèi)免疫作用機(jī)制；另一方面，IDO催化色氨酸代謝產(chǎn)生的主要產(chǎn)物犬尿素由氧自由基介導(dǎo)引起細(xì)胞內(nèi)氧化劑和抗氧化劑改變而誘導(dǎo)T-細(xì)胞凋亡，這是存在于機(jī)體的固有的免疫抑制機(jī)制。

目前大量研究表明IDO在白血病細(xì)胞中較高表達(dá)，使局部T細(xì)胞增殖受抑，抑制T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，使T-細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的攻擊。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)人類(lèi)腫瘤組成性地表達(dá)IDO。因此，IDO是一個(gè)具潛力的癌癥免疫治療的靶標(biāo)。

因此，生物醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域急需IDO抑制劑，尤其是小分子化合物的IDO抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決目前缺乏高效的IDO抑制劑的技術(shù)問(wèn)題，提供一種新型的1,2,5-噁二唑類(lèi)衍生物，該化合物作為吲哚胺-2，3-雙加氧酶抑制劑，能有效抑制癌細(xì)胞的增殖，使臨床癌癥治療取得更好效果。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):

在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種具有通式(I)的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

式(I)中，

K選自下述基團(tuán)：環(huán)烷烴基b、d為數(shù)字1、2、3、4或5；E、F為氫、鹵素、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷胺基、胺烷基，且當(dāng)b是3或4，或b加d等于3或4時(shí)，E、F不同時(shí)為氫；a、c分別表示數(shù)字0、1、2、或3；

R1、R2各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、氰基、氨基、鹵素、烯基、炔基、羥基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基可各自獨(dú)立地被選自羥基、鹵素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；