[發明專利]PU.1抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201710883129.5
• 申請日: 2017-09-26
• 公開（公告）號: CN109554468B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發明（設計）人: 吳虹;祝海川;張劉珍;吳祎琳
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;A61K45/00;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

本申請通過研究發現T細胞急性淋巴性白血病(T?ALL)中，表達TIM?3或PU.1等分子標志物的細胞，更具有腫瘤干細胞的特質，對T?ALL的分子分型、細胞篩分、預后判斷等方面有重要的應用價值；并且研究證實了針對這些分子靶標的化合物，例如TIM3抗體和PU.1抑制劑DB1976，均能有效抑制或治療T?ALL，在聯合應用雷帕霉素或5?AZ后，抑制和治療的效果均得到極大提高。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其是TIM3、PU.1等基因或其編碼的蛋白在T-ALL(T細胞急性淋巴性白血病)的分子分型、細胞篩分、預后判斷等方面的應用，以及TIM3抑制劑、PU.1抑制劑在制備治療T-ALL等疾病的藥物中的用途，及其在治療時和其他藥物的聯用。

背景技術

腫瘤是一個異質性的組織，基礎醫學研究認為腫瘤的生長是腫瘤組織中一小部分具有干細胞性質的腫瘤細胞增殖分化的結果，由此提出了“腫瘤干細胞假說”：腫瘤干細胞(Cancer stem cell，CSC)增殖過程中發生不均一分裂，一個CSC分裂形成一個新的CSC和另一個可最終分化成包括腫瘤細胞在內的各種細胞的子細胞，其結果是維持CSC數目穩定并最終分化為腫瘤細胞。CSC數目極其稀少，其成瘤能力較普通腫瘤細胞高數百倍，是腫瘤發生、發展與維持的基礎。

目前研究認為CSC與成體干細胞相似，兩者都具有分化和自我復制能力。但與成體干細胞不同的是，CSC的自我復制能力是一種不受限的自我生長。腫瘤抑制因子PTEN失活以及下游調控的PI3K/AKT信號通路的異常在許多類型的腫瘤中均有發現，比如T-ALL。

傳統的化療藥物的開發主要是依賴于腫瘤細胞處于無限增殖狀態。腫瘤干細胞理論認為，雖然根除非腫瘤干細胞可達到暫時治療腫瘤的目的，但只要存在CSC，腫瘤就仍可復發，最終導致病人的死亡，所以腫瘤治療的焦點是殺傷CSC。但是CSC通常處于靜止狀態，只是在增殖時才開始快速分裂產生子細胞。所以按照傳統方法篩選出來的腫瘤治療藥物與殺滅CSC的要求差異巨大。

通過分析CSC與相應正常干細胞基因表達特征的不同，利用這種差異，可能會出現既直接針對CSC，又能不影響正常干細胞的治療手段。

急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童常見的惡性腫瘤，是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞的惡性腫瘤性疾病。根據ALL的免疫表型分為B細胞型、T細胞型及T/B混合型，其中T細胞型(T-ALL)占ALL的15-25％。隨著白血病發病機制、化療方案、特異靶向治療和造血干細胞移植等研究的不斷深入，ALL的治愈率顯著提高，長期無病存活率已達70-80％，但仍有20-30％的患兒由于復發導致治療失敗。其中，T-ALL發病時年齡偏大，初診白細胞數常大于50×10⁹/L，腫瘤負荷較高，病情進展迅速，且易發生縱膈及中樞神經系統浸潤，具有不同于B-ALL的獨特的臨床、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學特點：細胞突變快，細胞凋亡率低，殘留白血病克隆多，決定了它易復發(高達30％以上)且復發早，預后不良，與B-ALL相比總體預后較差。

雖然現今絕大多數ALL患者可檢出染色體或基因水平的異常，部分遺傳學改變已成為T-ALL診斷和預后判斷的重要依據，但迄今為止，不像B-ALL已經發現許多基因標記，目前發現的T-ALL中異常染色體改變與現代治療方案療效之間尚無相關性，T-ALL中所發現的大多數遺傳學異常的臨床意義尚不明確。對T-ALL細胞的分子分型做進一步研究和完善，對T-ALL患者的靶向治療有重要意義(兒童T系急性淋巴細胞白血病的臨床特點及預后分析，張艷蘭等，中國實驗血液學雜志，2011，19(6):1496-1500)。