[發明專利]一種卡格列凈中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710882159.4
• 申請日: 2017-09-26
• 公開（公告）號: CN109553649B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 魏可貴;易崇勤;馬亞峰;劉金鳳;萬蕾;崔暢;譚祖磊;黃琪;冀蕾
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大醫藥股份有限公司;北大醫療產業集團有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;王文紅

1.一種卡格列凈中間體的制備方法，其特征在于，反應路線如下所示：

所述制備方法包括以下步驟：

1)在惰性環境下，將噻吩類化合物溶于有機溶劑中，在-25℃～-20℃的溫度下加入堿性試劑，反應1～2小時；維持所述溫度，將2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸內酯加入反應液中，反應1～3小時；

其中，所述噻吩類化合物為2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩；所述堿性試劑為異丙基氯化鎂·氯化鋰或仲丁基氯化鎂·氯化鋰；

2)在步驟1)所得反應液中滴加含有強酸的甲醇溶液，充分反應后，淬滅，提純，即得卡格列凈中間體。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，

所述噻吩類化合物與所述堿性試劑的摩爾比為1:1～2。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述噻吩類化合物與所述堿性試劑的摩爾比為1:1.3～1.5。

4.根據權利要求1～3任一所述的制備方法，其特征在于，所述噻吩類化合物與所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸內酯的摩爾比為1:1～2。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述噻吩類化合物與所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸內酯的摩爾比為為1:1.3～1.6。

6.根據權利要求1～3、5任一所述的制備方法，其特征在于，所述強酸選自甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸，三氟乙酸或二氯乙酸中的一種或多種。

7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述強酸選自甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸，三氟乙酸或二氯乙酸中的一種或多種。

8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述噻吩類化合物與所述強酸的摩爾比為1:2～2.7，所述甲醇的添加量為每摩爾所述噻吩化合物添加2～5L甲醇。

9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述噻吩類化合物與所述強酸的摩爾比為1:2～2.7，所述甲醇的添加量為每摩爾所述噻吩化合物添加2～5L甲醇。

10.根據權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，所述噻吩類化合物與所述強酸的摩爾比為1:2.1～2.3。

11.根據權利要求1～3、5、7～9任一所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述反應進行12～18小時后，在-5℃～5℃的溫度下，采用堿性水溶液淬滅反應。

12.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述反應進行12～18小時后，在-5℃～5℃的溫度下，采用堿性水溶液淬滅反應。

13.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述反應進行12～18小時后，在-5℃～5℃的溫度下，采用堿性水溶液淬滅反應。

14.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述反應進行12～18小時后，在-5℃～5℃的溫度下，采用堿性水溶液淬滅反應。

15.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述堿性水溶液為飽和碳酸氫鈉水溶液。

16.根據權利要求12～14任一所述的制備方法，其特征在于，所述堿性水溶液為飽和碳酸氫鈉水溶液。