[發(fā)明專利]一種焦磷酸鹽化膽固醇及其制備方法和用途

有效

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• 申請日: 2017-09-25
• 公開（公告）號: CN107652348B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設計）人: 鐘志容;劉中兵;李春紅;郝娜;林燕;周美玲;王述蓉;王麗;孫小端
• 申請（專利權）人: 西南醫(yī)科大學
• 主分類號: C07J51/00
• 分類號: C07J51/00;A61P19/08;C08G65/327;C08G65/335;C08G73/06
• 代理公司: 北京金智普華知識產權代理有限公司 11401
• 代理人: 楊采良

本發(fā)明公開了一種焦磷酸鹽化膽固醇及其制備方法和用途。本發(fā)明通過點擊化學連接膽固醇與焦磷酸鹽，將膽固醇在藥物制劑中的廣泛應用與焦磷酸鹽的骨靶向性二者相結合，制備出對骨具有強親和力的靶向輔料—焦磷酸鹽化膽固醇(PPi?Chol)，大大提升骨靶向劑型方面的研究進展，提升骨相關疾病的治療效果。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種焦磷酸鹽化膽固醇及其制備方法和用途。

背景技術

點擊化學(Click Chemistry)是指一組反應快速，操作簡單，容易提純，反應靈活，配向性好，且產物產率高的一組反應。如疊氮化1,3-偶極環(huán)加成反應、末端炔烴偶極環(huán)加成反應等。在材料科學、高分子化學，醫(yī)藥科學中應用廣泛，比如生物偶聯(lián)，納米顆粒表面改性，以及與制藥相關的高分子化學。

自1999年，在第217屆美國化學學會年會上由巴里·夏普勒斯博士團隊首次提出以來，如今點擊化學已經成為一個非常熱門的話題，相應的出版物以近乎指數級別增長。在2007年12月31日統(tǒng)計的通過SciFinder 進行的文獻搜索顯示,共有788個含有“點擊化學”或“點擊反應”關鍵詞的出版物。

一、點擊化學目前主要分為以下四類：

1、環(huán)加成反應：主要指1,3-偶極環(huán)加成，也包括異狄爾斯-阿爾德加成。

2、親核開環(huán)反應：指連接緊密的雜環(huán)親電試劑的開環(huán)，如氮雜環(huán)丙烷、環(huán)氧化合物、環(huán)硫酸鹽，氮化銨離子，附子離子等。

3、非醛類的羰基化學反應：如尿素酶、硫脲、腙、肟、醚類、酰胺、芳香雜環(huán)化合物的合成。

4、增加碳碳多鍵的反應：如環(huán)氧化反應、氮丙啶二羥基化反應、硫酰鹵加成、,亞硝酰鹵加成和某些邁克爾加成。

二、點擊化學在藥物科學中的應用主要體現在以下一些方面：

1、點擊化學與聚合物治療：包括用點擊化學合成阻滯共聚物、點擊化學與聚合物膠束、點擊化學和線性多功能聚合物運載系統(tǒng)等。

2、點擊化學和納米顆粒遞送系統(tǒng)：金和磁性納米顆粒以及脂質體等。

3、生物偶聯(lián)：放射性標記、標記的大腸桿菌、標記豇豆花葉病毒、DNA探針標記、偶聯(lián)多糖等。

藥物靶向納米顆粒輸送系統(tǒng)有以下優(yōu)點：減少用藥劑量，最小化副作用，保護藥物免于降解和增加藥物穩(wěn)定性。通過點擊化學對這些藥物表面進行修飾，對其理化性質和治療作用有顯著的影響。如改變Zeta電位，疏水性，靶向性等。

膽固醇作為一些新興劑型的乳化劑，在藥物制劑中得到廣發(fā)的應用。比如脂質體、聚合物膠束等。三(四丁基銨)氫焦磷酸鉀鹽(TBAP)分子式(Bu₄N)₃(HO)P₂O₆，是一種焦磷酸鹽衍生物，TBAP對骨骼主要礦物成分—羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)有非常好的親和力，體現出較強靶向性。因此，將TBAP作為骨疾病方面的治療的靶向介導因子，有助于加強藥物的治療效果。

膽固醇是構成動物細胞膜的必需成分，具有重要的生理作用，是人體不可缺少的物質。早在18世紀，人們已從膽石中發(fā)現了膽固醇，1816年，化學家費歇爾將這種具脂類性質的物質命名為“膽固醇”。膽固醇亦稱膽甾醇，是人類最早發(fā)現的一種甾體化合物。膽固醇是以環(huán)戊烷多氫菲核為骨架的27碳化合物。