[發明專利]低氧誘導因子抑制劑的用途

在審

• 申請號: 201710873182.7
• 申請日: 2010-06-25
• 公開（公告）號: CN109224064A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 劉陽;王寅;劉彥;薩迷·N·馬勒可;鄭盼
• 申請（專利權）人: 昂科免疫有限公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P35/02
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路;區斌

本發明涉及用低氧誘導因子(HIF抑制劑)治療血液癌癥。本發明還涉及用HIF抑制劑誘導急性髓細胞白血病緩解。本發明還涉及用HIF抑制劑抑制癌癥干細胞(CSC)的維持或存活功能。

發明領域

本發明涉及治療血液癌癥(hematologic cancers)。

發明背景

據估計在2009年會報道12,800例急性髓細胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)的新病例，有9000例死亡。盡管通過化療大多數病例可以實現完全緩解(remission)，但是很少見長期緩解或治愈。因此，現有技術對AML緩解后(AML postremission)的治療有需要。然而緩解后白血病通常會對化療更具抗性。這背后的原因包括多藥物抗性蛋白Pgp1的表達，以及可能位于藥物不能到達的骨髓區域。

AML已被假定為與癌癥干細胞(CSC)相關。這一設想得到如下支持：在AML細胞中表型可鑒別的CSC亞群、以及在體外集落形成單位(CFU)模型和異種移植模型二者的AML模型中對CSC進行測試的有效性。

除AML之外許多人類癌癥也含有CSC，其被認為是推動和維持腫瘤生長以及對治療抗性的原因。因此了解CSC的自我更新機制不僅對于了解癌癥發展的基礎機制是關鍵的，其也提供了長效癌癥治療的新途徑。與正常干細胞很相似，CSC的自我更新涉及兩種相關的過程。首先，干細胞必須經過增殖以產生未分化的細胞。正常干細胞和癌癥干細胞已知的自我更新途徑(包括Wnt和Hedgehog)調節增殖，這至少部分是通過控制Bmi-1的表達，Bmi-1是正常干細胞和癌癥干細胞增殖的關鍵調節物。其次，CSC在腫瘤發生期間必須以未分化狀態存活。CSC的存活可能是造成治療血液癌癥(如AML)時的困難的原因。此類癌癥尤其對于緩解后治療更不具妥協性(intransigent)。因此，現有技術中需要另外的靶向于CSC的血液癌癥療法，包括治療AML的療法。本發明通過公開了一種用HIF抑制劑治療血液癌癥的方法而滿足了這一需要。

發明概述

本文提供了原因治療血液癌癥的方法，其可包括將HIF抑制劑施用于對其有需要的哺乳動物。HIF抑制劑可以是棘霉素、2-甲氧基雌二醇、或格爾德霉素。棘霉素可以以非毒性劑量施用，其可以是1-100mcg/m²。棘霉素可以與Hedgehog途徑抑制劑共同施用，所述Hedgehog途徑抑制劑可以是環杷明(cyclopamine)。HIF抑制劑還可以與第二種癌癥療法共同施用。

血液癌癥可以是淋巴瘤或者白血病，其可以是急性髓細胞白血病。哺乳動物可以攜帶細胞遺傳學改變，其可以是47,XY,+21；46,XY；45,XX,-7；46,XY,t(8；21)(q22；q22)；49,XX,+8,+8,inv(16)(p13.1q22),+21；46,XX,inv(16)(p13q22)/46,XX；46,XY,inv(16)(p13q22)；46,XX,t(2；13)(p23；q12)/46,XX；45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7/46,XY；47,XY,+4,inv(5)(p15q13)/47,sl,-4,+22；46,XX,t(11；19)(q23；p13.1)；46,XX,t(6；11)(q27；q23)/46,XX；或46,XX,t(1；17)(p13；q25),t(9；11)(p22；q23)。哺乳動物可以攜帶CD38^-CD34⁺表型的白血病細胞。患者可攜帶癌癥干細胞，其可以是多藥物抗性的、化療抗性的或者放療抗性的。

本文還提供了用于誘導急性髓細胞白血病緩解的方法，其可以包括將棘霉素施用于對其有需要的患者。棘霉素可以以非毒性劑量施用，其可以是1-100mcg/m²。本文還提供了用于抑制癌癥干細胞(CSC)的維持或存活功能的方法，其可包括將CSC與HIF抑制劑接觸。

附圖簡述