[發(fā)明專利]含海藻糖的右旋艾普拉唑鈉粉針劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710873046.8
• 申請(qǐng)日: 2017-09-25
• 公開（公告）號(hào): CN107638392A
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孔祥生;王偉;侯雪梅;陸文岐;向雙;王秀杰;陳嘉璐;成彩華;孫志紅;江曉漫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K47/26;A61K47/02;A61K31/4439;A61P1/04;A61P7/04
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11280
• 代理人: 李渤,郭廣迅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種質(zhì)子泵抑制劑—右旋艾普拉唑鈉粉針劑及其制備方法。

背景技術(shù)

艾普拉唑鈉(Ilaprazole Sodium)，化學(xué)名稱為5-(1氫-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1氫-苯并咪唑鈉鹽。艾普拉唑(Ilaprazole，IY～81149，依立拉唑)是于1988年發(fā)現(xiàn)的新型治療潰瘍的質(zhì)子泵抑制劑，已在26個(gè)國家(包括中國)獲專利授權(quán)。由于艾普拉唑的毒副反應(yīng)、安全性和療效均優(yōu)于目前上市的其他4個(gè)拉唑類藥物(其5mg療效相當(dāng)于奧美拉唑20mg、蘭索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷貝拉唑20mg的療效)，是抑酸作用最強(qiáng)的質(zhì)子泵抑制劑。

ZL200680001258.7公開了右旋艾普拉唑及其鹽，并且大鼠急性胃潰瘍模型藥理實(shí)驗(yàn)表明，右旋艾普拉唑與艾普拉唑消旋體相比能夠更加有效地抑制胃酸分泌和潰瘍，但是后續(xù)沒有繼續(xù)研究右旋艾普拉唑應(yīng)用于臨床的消息，也沒有右旋艾普拉唑制劑相關(guān)信息披露。

CN102038648B公開了一種艾普拉唑鈉粉針劑及其制備方法，該專利公開了艾普拉唑鈉粉針劑在不能口服的重癥患者中的應(yīng)用，用于消化性潰瘍出血、應(yīng)激性潰瘍下發(fā)生的急性胃粘膜病變出血、急性胃黏膜損害如多發(fā)性外傷等嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)以及預(yù)防重癥疾病(如腦出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等)和胃手術(shù)后引起的上消化道出血等病癥的治療。

專利申請(qǐng)CN105982866A、CN105769777A和CN105769778A也分別公開了質(zhì)量穩(wěn)定的艾普拉唑鈉粉針劑。

對(duì)于粉針劑，最重要的是盡可能降低雜質(zhì)的含量。一般而言，粉針劑的雜質(zhì)來源有兩種，一種是由原料藥制備過程中使用的反應(yīng)溶劑和各種純化方法而產(chǎn)生的雜質(zhì)。這種雜質(zhì)含量在原料藥制備工藝階段就可以得到控制，一般不會(huì)對(duì)制劑成品造成很大影響。另一種是降解雜質(zhì)，這種雜質(zhì)會(huì)隨著保存時(shí)間延長而增加，是影響粉針劑質(zhì)量穩(wěn)定的重要因素。

經(jīng)過長期的研究發(fā)現(xiàn)，右旋艾普拉唑鈉中的降解雜質(zhì)(例如下式Ⅰ)會(huì)隨著保存時(shí)間的增加而增加，影響粉針劑穩(wěn)定性。而消旋體艾普拉唑鈉中雖然含有上述降解雜質(zhì)，但是經(jīng)過高溫高濕實(shí)驗(yàn)證明其含量在規(guī)定的范圍內(nèi)。現(xiàn)有專利中涉及的粉針劑處方并沒有解決上述問題，因此需要重新設(shè)計(jì)一個(gè)不良反應(yīng)少、性質(zhì)穩(wěn)定、適應(yīng)臨床需求的右旋艾普拉唑鈉凍干粉針制劑處方。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、具有良好胃潰瘍治療效果，能夠適應(yīng)臨床需求的右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備上述凍干粉針劑的方法。

本發(fā)明是通過采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：一種右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑，該凍干粉針劑包括按重量計(jì)的右旋艾普拉唑鈉1份和海藻糖0.5-2.5份。

優(yōu)選地，本發(fā)明的凍干粉針劑包括按重量計(jì)的右旋艾普拉唑鈉1份和海藻糖1.5-2.5份。

更優(yōu)選地，本發(fā)明的凍干粉針劑包括按重量計(jì)的右旋艾普拉唑鈉1份和海藻糖2份。

本發(fā)明的凍干粉針劑處方還包括用于調(diào)節(jié)pH值的無機(jī)堿或無機(jī)酸。優(yōu)選地，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉中的一種或多種；所述無機(jī)堿優(yōu)選為氫氧化鈉；所述無機(jī)酸優(yōu)選鹽酸。

優(yōu)選地，本發(fā)明的凍干粉針劑配成溶液后的pH值為9.10-12.0，更優(yōu)選地為11.5-12.0。

本發(fā)明的凍干粉針劑還包括木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中的一種或多種。

優(yōu)選地，在本發(fā)明的凍干粉針劑中，按粉針劑的總重量計(jì)，木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、蔗糖、山梨醇、甘氨酸的重量百分比為：木糖醇1.0％－2.0％；葡萄糖0.5％－3.0％；右旋糖酐1.0％－2.0％；乳糖1.0％－1.8％；蔗糖0.8％－1.2％；山梨醇0.8％－1.2％；甘氨酸1.0％－1.5％。

本發(fā)明還提供一種制備所述右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑的方法，所述方法包括以下步驟：

1)將注射用水預(yù)冷至25℃以下；

2)用注射用水溶解海藻糖，調(diào)節(jié)pH值；然后加入右旋艾普拉唑鈉原料藥，充分溶解后補(bǔ)足注射用水，再次調(diào)節(jié)pH值；

3)將步驟2)所得的溶液用濾膜過濾；

4)將濾液分裝、凍干，即得右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑。

優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(2)中，所述pH值的范圍為9.10-12.0，更優(yōu)選為11.5-12.0。

優(yōu)選地，在本發(fā)明方法步驟(3)中，所述濾膜的孔徑為0.2μm。