[發(fā)明專利]酸敏感的硼亞酞菁-吉非替尼配合物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710871904.5
• 申請日: 2017-09-25
• 公開（公告）號: CN107556335B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發(fā)明（設計）人: 蔣雄杰;黃華靜;梁艷紅;劉瑤
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市聲光動力生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61K31/5377;A61P35/00;A61K41/00
• 代理公司: 深圳市凱達知識產(chǎn)權(quán)事務所 44256
• 代理人: 劉大彎

本發(fā)明涉及微酸環(huán)境敏感的縮酮連接的吉非替尼軸向取代硼亞酞菁配合物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應用。特別地，本發(fā)明涉及通式(I)所示的硼亞酞菁?吉非替尼配合物及其制備方法及含有該配合物的藥物組合物，以及其作為光敏劑的用途，特別是在治療癌癥中的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。在正常組織環(huán)境下由于硼亞酞菁基團和吉非替尼基團的相互影響，該配合物有較低的細胞毒性，但在腫瘤組織細胞外微酸環(huán)境下，縮酮發(fā)生水解反應，水解產(chǎn)物硼亞酞菁碎片展現(xiàn)極高的光敏活性，而水解得到的吉非替尼衍生物可以作為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸酶抑制劑，抑制腫瘤生長。它們可制備成腫瘤細胞外微酸環(huán)境和EGFR酪氨酸激酶雙靶向的光動力治療和化療雙療效抗癌藥物。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及硼亞酞菁-吉非替尼配合物及其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用，本發(fā)明公開了其作為光動力治療-化療雙療效藥物，用于治療癌癥的用途。

技術(shù)背景

光動力治療(Photodynamic Therapy，簡稱PDT)，又稱光輻射療法(Photoradiation Therapy，簡稱PRT)或稱光化學療法(Photochemotherapy)，是一種基于特定化學物質(zhì)的光化學反應原理的治療方法。所用的化學物質(zhì)稱為腫瘤化學診治藥物(也稱光敏劑，Photosensitizer，簡稱PS)。PDT療法過程是通過靜脈注射將光敏劑注入體內(nèi)(對于皮膚也可以將其涂于患處)，經(jīng)過一定時間后用特定波長的光照射腫瘤組織，富集在腫瘤組織的光敏劑在光的激發(fā)下，產(chǎn)生一系列光物理化學反應，產(chǎn)生細胞毒性的活性氧，從而殺死癌細胞破壞腫瘤組織。

1996年被美國FDA批準用于臨床,1997年FDA將其列入腫瘤治療的五類基本方法(手術(shù)、放療、化療、光動力、生化免疫)之一。和傳統(tǒng)的療法相比，PDT療法具有創(chuàng)傷很小、毒性低微、選擇性好、適用性好、可重復治療、可姑息治療、可協(xié)同手術(shù)提高療效、可消滅隱性癌病灶、可保護容貌及重要器官功能、治療時間短等優(yōu)勢。目前光動力療法已成功應用于肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、膽管癌、直腸癌、結(jié)腸癌、皮膚癌、頭頸部癌癥、眼腫瘤、子宮癌和卵巢癌的治療。

近年來以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)靶點的抗癌藥物越來越受到到關(guān)注。EGFR是一種膜受體,在多種惡性腫瘤如神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、宮頸癌、食管癌、前列腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌等中都有過度表達,激活EGFR會加快腫瘤細胞繁殖,促進腫瘤血管生成,加速腫瘤轉(zhuǎn)移,阻礙腫瘤凋亡。

吉非替尼一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，是一種治療腫瘤的靶向藥物。2002年首次于日本上市,2003年5月在美國及澳大利亞獲準作為三線單一治療藥物用于晚期非小細胞肺癌。2005年正式在中國上市,已用于臨床治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。

腫瘤實體組織部位存在的缺氧微環(huán)境導致該部位腫瘤細胞外的pH值較低(在6.5左右)，而正常組織細胞外pH值為7.4左右。腫瘤實體組織和正常組織之間的pH值差異為腫瘤靶向藥物的設計提供了新的策略。

本發(fā)明公開了一系列通過腫瘤組織細胞外的微酸環(huán)境敏感鍵連接的硼亞酞菁-吉非替尼配合物。在正常組織環(huán)境下由于硼亞酞菁基團和吉非替尼基團的相互影響，該配合物有較低的細胞毒性，但在腫瘤組織細胞外微酸環(huán)境下，能通過水解同時釋放極高的光敏活性硼亞酞菁碎片分和高EGFR酪氨酸激酶抑制活性吉非替尼衍生物碎片。它們可制備成腫瘤細胞外微酸環(huán)境和EGFR酪氨酸激酶雙靶向的光動力治療和化療雙療效抗癌藥物。

發(fā)明內(nèi)容