[發明專利]美迪紫檀素、其衍生物及制造方法

有效

• 申請號: 201710864960.6
• 申請日: 2017-09-22
• 公開（公告）號: CN107868091B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 李國雄;吳榮燦;楊曉鳴;趙昱;洪琳雅;宋惠璟;徐培倫;鄭建新;李伊俐
• 申請（專利權）人: 懷特生技新藥股份有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/343;A61P9/10;A61P7/06;A61P13/12
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 喻蓉

本發明提供一種美迪紫檀素化合物及其制造方法。本發明化合物具式(I)結構。式(I)中的各變化及其制造方法詳述于發明說明。本發明更提供一種治療器官功能障礙的方法。

【技術領域】

本發明是有關于美迪紫檀素(medicarpin)及其衍生物，及其制制備方法且特別有關于美迪紫檀素及其衍生物對于治療與抑制器官功能障礙的影響。

【現有技術】

局部缺血會導致缺氧、細胞損傷和相關器官的功能障礙，如心力衰竭、中風、慢性阻塞性肺病、缺血性視網膜病變、肝損傷和急性腎功能衰竭等。線粒體功能障礙是器官缺血損傷的關鍵因素；在缺氧時，線粒體氧化磷酸化迅速停止，停止生成ATP的代謝。

對于缺氧和貧血期間組織氧合作用產生變化時，必須具有紅血球生成素(erythropoietin,EPO)來調控紅血球的量。已經在各種組織和缺血誘導損傷的實驗模型中證實EPO的保護作用，并可歸因于其對非造血代謝的適應力、抑制細胞凋亡和刺激血管生成的作用。目前，已證實EPO可透過PPAR共活化劑1-α(PGC-1α)活化粒線體，來刺激心臟粒線體增生，其為心臟活動的主要調控者。臨床上，EPO可恢復、改善心臟功能，并藉由EPO矯正貧血的保護作用，來增加患者的運動耐力和生活質量(Bergmann et al.,2011)。這些結果證明EPO的保護效果可能取決于對細胞內能量的調節作用。

血紅素(Haemoglobin,Hb)是紅血球中主要運送氧氣的蛋白質。血紅素的主要形式為Hb-α，由兩個α-和β-多肽鏈組成的四聚體，各帶有一個血紅素基團。目前，令人意外地發現許多非造血細胞會表現Hb，且其可促進組織氧傳遞或增加細胞氧合作用，因此可提供缺氧/缺血受損的內在保護機制。

臨床上,重組人類紅血球生成素(recombination human erythropoietin,rHuEPO)治療慢性心臟衰竭可逆轉心臟重塑(reverse cardiac remodeling)、改善心臟功能、發揮抗發炎、抗纖維化、抗細胞凋亡的作用，以及改善貧血癥狀和增加運動能力降低病患住院治療的比例，但是使用rHuEPO進行治療使用的劑量需求大，且易造成血栓及中風的風險。已經有實驗證明，在貧血及慢性腎臟病患使用darbepoetin alfa會造成血栓和中風(Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy,TREAT,NCT00093015)且沒有明顯的治療效果。此外，依據REVEAL trial已發表的研究結果，利用epoetin-alfa進行治療，并不會減少梗塞的區域反而在老年的病患中會增加梗塞的區域，而且對死亡及血栓、中風等心血管的副作用機率增加。

綜合上述，臨床上應避免使用rHuEPO來促進表現血紅蛋白，特別是在心血管疾病的高危險群以及需要以高劑量的rHuEPO來進行治療的患者。與rHuEPO相比，小分子藥物可以簡單通過心肌組織到達心肌細胞。因此目前需要開發一種小分子化合物且劑量需求量低并可以促進內生性EPO的產生的藥物。

黃芪(syn.Astragalus membranaceus)是蒙古黃耆(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.Mongholicus(Bge.)Hsiao or Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge)的干燥根部，為家蠶豆科植物。黃芪是中藥中使用最廣泛的藥材之一，具利尿、降低血壓和增強能量的效果。

在先前的研究中，黃芪已知富含多糖、葡糖苷酸、氨基酸、膽堿、類黃酮和葉酸等。然而，以目前技術所獲得的黃芪提取物是混合物。因此，業界亟需開發一種新穎的制備方法以獲得純且具小分子特性的物質。

【發明內容】

有鑒于此，本發明提供美迪紫檀素、其衍生物、制備美迪紫檀素及其衍生物的方法、以及一種使用美迪紫檀素及其衍生物增進細胞活性與增加器官功能的方法。

本發明提供一化合物，如式(I)所示。