[發明專利]一種鹽酸伊達比星的制備方法有效
| 申請號： | 201710864446.2 | 申請日： | 2017-09-22 |
| 公開（公告）號： | CN107698634B | 公開（公告）日： | 2020-03-10 |
| 發明（設計）人： | 劉丹;蘇進財;代清宇;吳艦;王華萍;柴雨柱;徐丹;朱春霞;田舟山 | 申請（專利權）人： | 南京正大天晴制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07H15/252 | 分類號： | C07H15/252;C07H1/00 |
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| 地址： | 210038 江蘇*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 鹽酸 制備 方法 | ||
1.一種鹽酸伊達比星的制備方法，包括以下步驟：
(a)將鹽酸柔紅霉素的3’-氨基上保護基制備下式化合物15，
其中，R選自三氟乙酰基、芐氧羰基、芴 甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、三苯甲基、對甲氧基芐基及芐基；
(b)將化合物15在含有金屬鎳催化劑及有機膦配體的有機溶劑中，使用硅烷還原劑脫除4位甲氧基，生成下式化合物10，
(c)將化合物10的3’位氨基上的保護基脫除，并進一步成鹽反應制備鹽酸伊達比星；
其中步驟(b)的有機溶劑選自甲苯、鄰二甲苯、三甲苯、甲基環己烷、二氧六環或乙二醇二甲醚。
2.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，金屬鎳催化劑為Ni(COD)2。
3.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，有機膦配體選自三環己基膦、雙(二環己基膦)甲烷、1,3-雙(二環己基膦)丙烷、1,4-雙(二環己基膦)丁烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷或1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵。
4.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，硅烷還原劑選自1,1,3,3-四甲基二硅氧烷或甲基二甲氧基硅烷。
5.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，金屬鎳催化劑的用量為每1mol化合物15使用0.01～0.4mol催化劑。
6.根據權利要求5所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，金屬鎳催化劑的用量為每1mol化合物15使用0.05～0.15mol催化劑。
7.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，有機膦配體的摩爾量為金屬催化劑的0.5～3倍。
8.根據權利要求7所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，有機膦配體的摩爾量為金屬催化劑的2～3倍。
9.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，硅烷還原劑的用量為每1mol化合物15使用1～10mol還原劑。
10.根據權利要求9所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，硅烷還原劑的用量為每1mol化合物15使用1～2mol還原劑。
11.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，步驟(b)的反應溫度為60～140℃。
12.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，步驟(b)的反應溫度為80～110℃。
13.根據權利要求1所述的鹽酸伊達比星的制備方法，其特征在于，R為三氟乙酰基，金屬鎳催化劑為Ni(COD)2，有機磷配體為三環己基膦，硅烷還原劑為1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
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