[發明專利]一種眼用緩釋藥物遞送系統及其制備方法

在審

• 申請號: 201710863869.2
• 申請日: 2017-09-22
• 公開（公告）號: CN107595765A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 楊強;唐海;劉繼東
• 申請（專利權）人: 沈陽興齊眼藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/34;A61K47/10;A61K45/00;A61P27/02
• 代理公司: 北京遞進知識產權代理事務所(特殊普通合伙)11414
• 代理人: 郭超棟,齊樂

技術領域

本發明涉及一種眼用緩釋藥物遞送系統及其制備方法，屬于醫藥制劑領域。

背景技術

眼球在解剖學上分為眼球前段和眼球后段兩部分，前段約占1/3，由角膜、瞳孔、虹膜、房水、睫狀體以及晶狀體組成；后段約占2/3，由玻璃體、視網膜、黃斑、視神經以及脈絡膜、鞏膜組成。上述任何一個部位的異常變化均會引起眼部疾病，其中視網膜靜脈炎、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、脈絡膜新生血管、年齡相關性黃斑變性、黃斑囊樣水腫、玻璃體黃斑粘連、黃斑裂孔等眼后段疾病是導致視力損傷的主要原因。目前，眼表給藥和全身給藥仍然是治療眼部疾病的主要給藥方式。然而，由于淚液屏障、角膜和結膜屏障的存在，使得眼表給藥很難到達眼后段。全身給藥受血液－房水以及血液－視網膜屏障的影響，需要大劑量多次給藥才可能使治療量的藥物到達眼后段。為了顯著提高玻璃體內藥物濃度，眼周注射以及玻璃體內直接注射給藥逐漸應用于眼部疾病的治療，經過長期的試驗和發展，目前玻璃體內注射已經成為一種公認的眼科疾病治療手段。由于大部分藥物在玻璃體內半衰期較短，因此需要反復注射才能維持玻璃體內藥物濃度，達到治療目的。由此帶來的頻繁給藥不僅增加患者痛苦，降低患者順應性，而且增加了眼內感染的風險。

為了降低玻璃體頻繁給藥帶來的副作用，用于眼后段疾病治療的緩釋植入劑開始應用于臨床。根據制備植入劑所用材料的不同，可將其分為非生物降解型和生物降解型。聚乙烯醇，乙烯醋酸乙烯共聚物和硅油是常用的非生物降解材料，1996年FDA批準澳大利亞pSivida公司開發用于治療巨細胞病毒性視網膜炎的更昔洛韋植入劑Vitrasert上市，2005年該公司開發的醋酸氟輕松植入劑Retisert獲FDA批準上市，該制劑主要用于治療非感染性葡萄膜炎。其中Vitrasert采用聚乙烯醇及乙烯醋酸乙烯共聚物作為控釋材料，Retisert則利用聚乙烯醇和硅油控制藥物釋放。目前上述兩種植入劑均授權于Bausch&Lomb公司。非生物降解型植入劑雖然能夠顯著延長藥物釋放時間，但是由于其無法降解，因此最終仍需手術取出。為了避免二次手術，生物降解型植入劑逐漸受到重視，其中羥丙甲纖維素、聚乳酸、聚羥基乙酸以及聚乳酸羥基乙酸共聚物是常用的可生物降解材料。目前已上市具有代表性的產品為Allergan公司的Surodex和Ozurdex，前者以聚乳酸羥基乙酸及羥丙甲纖維素為材料制備地塞米松植入劑，該制劑可以使地塞米松持續釋放7－10天，主要用于白內障術后消炎的治療；后者以聚乳酸羥基乙酸作為緩釋材料，活性成分為地塞米松，通過玻璃體內植入治療黃斑水腫及葡萄膜炎。

無論是非生物降解型還是生物降解型植入劑，均需采用手術或特殊的給藥裝置(如Ozurdex配有專用注射裝置)才能將藥物植入眼內。與常規注射液相比，植入劑雖然有顯著的緩釋效果，但是將藥物植入眼內的過程卻較注射液復雜，同時也給患者帶來了一定痛苦。普通注射液或者注射用混懸液雖然可以很方便的將藥物注入玻璃體內，但是由于普通注射液或者注射用混懸液具有較好的流動性，因此在玻璃體內容易擴散進而影響患者視力。基于上述原因，有必要開發一種既能采用普通注射器給藥，又能夠在注射部位聚集且能緩慢釋放藥物的液態藥物制劑。中國專利申請200480023733.1中描述了藥物溶解在聚乙二醇以及聚乳酸羥基乙酸共聚物中制備成原位凝膠，本發明研究發現，當藥物以溶解狀態存在于由聚乙二醇和聚乳酸組成的液態基質中時，藥物幾乎不再具有緩釋特性，會在短時間內完全從載體中釋放出來。因此無法達到緩釋效果。

發明內容

針對上述技術問題，發明人提供了一種眼用緩釋藥物遞送系統，由如下成份組成：

(1)具有生物相容性的液態基質、

(2)具有生物相容性的固態基質、

和(3)藥物，其中所述的液態基質為聚乙二醇、甘油、丙二醇、丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯的一種或一種以上的混合物；所述的固態基質為：聚乙二醇、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物的一種或一種以上的混合物；

所述藥物：液態基質：固態基質的重量比例為1：(1-60)：(0.2-40)，優選1：(1-30)：(0.3-15)，更優選1：(1-20)：(0.5-10)，進一步優選1：(1-5)：(1-2)。

液態基質中的聚乙二醇為低聚聚乙二醇：為PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一種或一種以上的混合物。