[發明專利]一種替吉奧組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710863623.5
• 申請日: 2017-09-22
• 公開（公告）號: CN107865871B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 王聰;王小巖;王曉莉;劉凱
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;A61K31/44;A61K31/53;A61K9/48;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及了一種替吉奧組合物及其制備方法。具體而言，本發明涉及一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的組合物，含有如下重量份的組分：替加氟5至50份，吉美嘧啶1至20份，奧替拉西鉀5至50份，填充劑10?300份，潤滑劑0.1?10份，其特征在于所述組合物不含崩解劑或不含粘合劑，優選不含崩解劑和粘合劑。本發明涉及的替吉奧組合物不含崩解劑和粘合劑，可以采用粉末混合直接填充工藝制備而成。采用該工藝制備的替吉奧組合物具有溶出迅速，穩定性良好的特點，并且制備方法操作簡單、適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含有含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的組合物，該組合物具有溶出迅速、穩定性良好的特點。

背景技術

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟(FT)和以下兩類調節劑：吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(Oxo)。其三種組分的作用如下：FT是5-Fu的前體藥物，具有優良的口服生物利用度，能在活體內轉化為5-Fu。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于長時間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續靜脈輸注類似的療效。Oxo能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而降低5－Fu毒性的作用。替吉奧與5-Fu相比具有以下優勢：能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；明顯減少藥毒性；給藥方便。目前替吉奧主要用于晚期胃癌的治療。

替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中極微溶解，奧替拉西鉀在水中微溶，但臨床要求藥物快速溶出，迅速起效，這就要求制劑生產中采用合適的處方和工藝提高藥物溶出。同時由于替加氟為堿性藥物，吉美嘧啶和奧替拉西鉀為酸性藥物，其藥物組合在一定程度上降低了替加氟的穩定性。所以在制備替吉奧膠囊時需要同時考慮溶出度和制劑穩定性問題。

CN 101574326 A公開了一種替吉奧膠囊的制備方法，其特征在于膠囊中含有替加氟微丸、吉美嘧啶微丸和奧替拉西鉀微丸，雖然解決了制劑穩定性問題但是制劑工藝較為復雜，不適合工業化生產，并且這三種微丸粒徑、密度均有差異，膠囊充填過程，裝量差異難以保證。

CN 103816159 A公開了一種替吉奧膠囊的制備方法，將泊洛沙姆加熱熔融，將吉美嘧啶溶解在泊洛沙姆熔融液中，然后和替加氟與奧替拉西鉀的混合物制粒，填充膠囊。該方法雖然解決了溶出度問題，但是制備工藝復雜，不適合工業化生產。

CN 102302499 A公開了一種替吉奧膠囊的制備方法，采用十二烷基硫酸鈉水溶液作為潤濕劑，濕法制粒。雖然解決了體外溶出度問題，但是十二烷基硫酸鈉可能會促進替加氟和吉美嘧啶的體內吸收，從而可能加強藥物的毒副作用。

CN101843621A公開了一種替吉奧顆粒，將藥物活性成分制成環糊精包合物的方法來解決，以提高藥物的溶出度和生物利用度，然而環糊精包合工藝較為復雜，車間產業化生產有諸多不便。

CN101711765A公開了一種替吉奧分散片，吉美嘧啶和奧替拉西鉀能夠在胃內先于替加氟釋放，能夠使奧替拉西鉀更好的起到保護胃腸道的作用，吉美嘧啶更好的起到協同替加氟的作用，提高了患者的順應性，但工藝采用微丸包衣技術，車間生產工藝復雜。

CN 102614183 A公開了一種替吉奧口服固體制劑，其采用濕法制粒工藝，需要額外加入崩解劑和粘合劑，工藝較為繁瑣，同時該種工藝可能導致產品不穩定，溶出不佳。

因此，提供一種處方和制備工藝簡單，且制劑穩定性、溶出均良好的替吉奧制劑十分必要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種替吉奧組合物，并且該膠囊溶出迅速，制劑穩定性良好，制備工藝簡單，更適合工藝化大生產。