[發(fā)明專利]多肽Lycosin-Ⅰ在制備抗炎和抗弓形蟲藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710858190.4
• 申請(qǐng)日: 2017-09-21
• 公開（公告）號(hào): CN107496904B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣立平;李先耀;唐雅琴;蔣進(jìn)英;侯圣杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/16
• 分類號(hào): A61K38/16;A61P29/00;A61P33/02
• 代理公司: 長(zhǎng)沙睿翔專利代理事務(wù)所(普通合伙) 43237
• 代理人: 周松華

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，具體涉及多肽Lycosin?Ⅰ在制備抗炎和抗弓形蟲藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中抗炎和抗弓形蟲藥物含有有效劑量多肽Lycosin?Ⅰ，Lycosin?Ⅰ采用Fmoc固相化學(xué)合成法合成，利用高效液相色譜法進(jìn)行純化，Lycosin?Ⅰ能夠抑制單核細(xì)胞THP?1與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，也能抑制TNF?α誘導(dǎo)的炎癥因子細(xì)胞間黏附分子?1、白介素?6和白介素?8的表達(dá)，還能抑制轉(zhuǎn)錄因子NF?κB的激活和入核，此外，還能明顯降低弓形蟲速殖子的侵入力和繁殖力。本發(fā)明的多肽Lycosin?Ⅰ在制備抗炎和抗弓形蟲藥物中的應(yīng)用具有明顯的抗炎效果和殺滅弓形蟲的作用，并能夠減輕急性弓形蟲病產(chǎn)生炎癥所導(dǎo)致對(duì)宿主細(xì)胞的損害，為預(yù)防和治療弓形蟲病奠定了基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于炎癥藥物研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及多肽Lycosin-Ⅰ在制備抗炎和抗弓形蟲藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

炎癥是活體組織對(duì)各種損傷因子所產(chǎn)生的一種防御性反應(yīng)，如物理性因素、化學(xué)性因素、機(jī)械性因素、生物性因素和免疫反應(yīng)等。炎癥的基本特征為紅、腫、熱和痛。紅和熱是由于局部毛細(xì)血管擴(kuò)張、血流速度加快所致，腫是由于血管擴(kuò)張導(dǎo)致的血液成份滲出導(dǎo)致，痛是由于血液的滲出成分及一些炎癥介質(zhì)刺激神經(jīng)末梢所致。不僅炎癥細(xì)胞在整個(gè)過(guò)程中起著重要作用，并且由其分泌的大量炎癥因子也起著至關(guān)重要的作用，在這些炎癥因子中，有著代表性的一類主要是白介素家族、腫瘤壞死因子家族和粘附分子等。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化是促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激后可分泌粘附分子（如細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞粘附分子-1）來(lái)加強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用，從而進(jìn)一步激活內(nèi)皮細(xì)胞，與此同時(shí)，一些炎癥因子（如白介素-6、白介素-8）的分泌也會(huì)同樣增加，而這一類炎癥因子的分泌繼而會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥的放大。

核轉(zhuǎn)錄因子-κB (NF-κB) 信號(hào)通路的激活在調(diào)控炎癥方面起著重要作用，它可調(diào)節(jié)上述細(xì)胞間黏附分子-1、白介素-6、白介素-8等炎癥因子的分泌，因此可通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB的激活來(lái)達(dá)到控制炎癥發(fā)生發(fā)展。

弓形蟲（Toxoplasma gondii）是一種單細(xì)胞真核原生動(dòng)物，廣泛寄生于人和各種動(dòng)物，由它所引起的弓形蟲病是一種重要的人畜共患寄生蟲??；全球大約有1/3的人口感染弓形蟲，雖然我國(guó)弓形蟲的人群平均感染率大約為7.9%，但是隨著我國(guó)飼養(yǎng)寵物家庭數(shù)量的增多，人們飲食習(xí)慣的改變，弓形蟲病的感染率有急劇上升的趨勢(shì)。孕婦感染弓形蟲后，可通過(guò)胎盤垂直把蟲體傳給胎兒，從而可致流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸胎和死胎，對(duì)我國(guó)的優(yōu)生優(yōu)育工作造成重大影響。在免疫功能嚴(yán)重受損時(shí)，腦弓形蟲病是艾滋病等患者最常見的機(jī)會(huì)性疾病，引發(fā)致死性病變。家畜也受到弓形蟲病的嚴(yán)重威脅，家畜的弓形蟲感染率為10%-50%，給畜牧業(yè)造成重大損失。目前沒有預(yù)防弓形蟲病的疫苗，治療弓形蟲病的藥物也主要有磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、螺旋霉素、阿奇霉素、青蒿素、蒿甲醚等。但是治療弓形蟲病的藥物仍然存在可選藥物少、治療周期長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、藥物毒副作用大、產(chǎn)生抗藥性等難題，特別是尚無(wú)殺滅弓形蟲包囊內(nèi)的緩殖子和清除包囊的藥物，這是抗弓形蟲藥物研發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

弓形蟲也是一種常見的致炎因子。弓形蟲感染宿主，會(huì)導(dǎo)致宿主產(chǎn)生急性和慢性的炎癥反應(yīng)，其中以導(dǎo)致局部組織壞死并伴有單核細(xì)胞浸潤(rùn)為主的急性炎癥反應(yīng)，是弓形蟲病的最基本病理改變。弓形蟲感染宿主以后，誘導(dǎo)宿主通過(guò)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子發(fā)揮抗弓形蟲的免疫調(diào)節(jié)作用。

多肽Lycosin-Ⅰ是由24個(gè)氨基酸殘基、8個(gè)陽(yáng)離子構(gòu)成的具有α-螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)的線性肽類物質(zhì)，且為兩性分子，羧基端酰胺化，與其他陽(yáng)離子兩性分子抗菌肽結(jié)構(gòu)高度相似。目前對(duì)其報(bào)道主要有抗菌及抗腫瘤的作用，但在抗炎和抗弓形蟲方面未見任何報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種多肽Lycosin-Ⅰ在制備抗炎和抗弓形蟲藥物中的應(yīng)用，目的是拓展多肽的應(yīng)用范圍，為抗炎和抗弓形蟲提供新型藥物。