[發(fā)明專利]一種制備穩(wěn)定化萊菔素液體制劑的方法

在審

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• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN107739324A
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊洋;余紅梅;晏艷;袁德寬;倪科;凌夢晨;尹思力;周小華
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶大學(xué)
• 主分類號: C07C331/22
• 分類號: C07C331/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物分離純化技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備穩(wěn)定化萊菔素液體制劑的方法。

二、背景技術(shù)

萊菔素又稱萊菔子素、蘿卜籽素等，分子式為C₆H₉NOS₂，系統(tǒng)名為(E)-4-異硫氰酸基-1-(甲基亞磺酰基)-1-丁烯，其在常溫下為糖漿狀黃色液體，易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等溶劑。相關(guān)研究表明萊菔素在抗氧化、抗病毒、降血壓、抗血小板凝聚、促消化、預(yù)防心血管疾病等方面具有強(qiáng)烈的生物學(xué)活性，并且對肝癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、前胃癌有明顯的阻斷作用，是一種具有市場潛力和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的天然活性物質(zhì)。然而，由于溫度、光照、溶劑等因素的影響，萊菔素在生產(chǎn)、運(yùn)輸及貯存中迅速出現(xiàn)降解，致使目前雖然公開了高純度的萊菔素提取工藝，但卻尚未出現(xiàn)穩(wěn)定化的萊菔素，這就直接限制了其作為抗癌藥物的進(jìn)一步開發(fā)和利用。因此，研發(fā)一種制備穩(wěn)定化萊菔素的方法從而延長萊菔素的保存時(shí)間，將對其作為一類新藥的實(shí)際應(yīng)用提供技術(shù)基礎(chǔ)。

現(xiàn)有關(guān)于萊菔素穩(wěn)定性的研究，如2016年公開的田桂芳撰寫的博士論文《天然產(chǎn)物萊菔素的降解機(jī)理及穩(wěn)定性研究》，該論文介紹了一種利用噴霧干燥的技術(shù)提高萊菔素穩(wěn)定性的工藝，該工藝的過程是：先制備出麥芽糊精、羥丙基β環(huán)糊精、大豆分離蛋白、牛血清白蛋白、殼聚糖等膜材的水溶液，然后加入萊菔素，利用實(shí)驗(yàn)型噴霧干燥機(jī)將各水溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒛曳勰源颂岣呷R菔素的穩(wěn)定性。該方法的主要缺點(diǎn)是：①將萊菔素加入制備出的膜材水溶液中，而萊菔素在水溶液中極不穩(wěn)定，在數(shù)分鐘內(nèi)即開始降解；②進(jìn)行噴霧干燥時(shí)進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)到180℃，而萊菔素在此溫度下降解速率更快；③相比于未進(jìn)行微囊包埋的萊菔素，雖然制備出的微囊包埋萊菔素能夠有效隔絕氧氣，但由于萊菔素在①和②時(shí)已經(jīng)明顯降解，因此，該法難以制備出高純度萊菔素產(chǎn)品。又如申請?zhí)枮?01510081274.2、名稱為“提高萊菔素穩(wěn)定性的方法”的發(fā)明專利，該專利介紹了將萊菔素添加于聚乙二醇或植物油中來提高萊菔素穩(wěn)定性的方法。該方法的不足之處是：①萊菔素溶于水而不溶于非極性的植物油，而植物油并不吸附萊菔素，因此萊菔素只能在植物油中以沉淀方式存在，極易發(fā)生分子間的吸附催化作用而降解；②未說明需將萊菔素避光保存，而萊菔素在光照下則會發(fā)生變化加速分解，同樣導(dǎo)致其穩(wěn)定性降低；③該專利得到的結(jié)果為：在360天，萊菔素-80℃至120℃時(shí)的降解速率顯著降低至對照組的20.3％～35.8％。即通過該專利公布的保存方法，萊菔素仍然在發(fā)生降解，即使是在-80℃這樣的極端溫度下仍在降解，說明其尚不穩(wěn)定，而萊菔素的降解產(chǎn)物會對人體產(chǎn)生多種毒副作用，因而，該法保存的萊菔素不能應(yīng)用于醫(yī)藥或食品行業(yè)。

三、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是針對現(xiàn)有萊菔素保存方法的不足，提供一種制備穩(wěn)定化萊菔素液體制劑的方法，本方法具有操作簡單，條件溫和，使用常規(guī)工業(yè)化設(shè)備，萊菔素穩(wěn)定性高等特點(diǎn)。

本發(fā)明的原理是：分子篩是指具有均勻的微孔且其孔徑與一般分子大小相當(dāng)?shù)囊活愇镔|(zhì)，4A分子篩的孔徑為不吸附直徑大于的任何分子，對水的選擇吸附性能高于任何其他分子，在高溫減壓的狀態(tài)下，4A分子篩微孔中吸附的水分子又能進(jìn)行脫附，從而使分子篩得到活化，可用于對液體的脫水干燥；均質(zhì)勻漿機(jī)是一種在高轉(zhuǎn)速條件下將液體物料均勻分散混合的機(jī)械設(shè)備，可利用其進(jìn)行萊菔素與液體藥用輔料的分散混合，從而配制出萊菔素分散物；冷凍干燥是將含水物料先冷凍到冰點(diǎn)以下，使水轉(zhuǎn)變?yōu)楸缓笤谳^高真空下將冰轉(zhuǎn)變?yōu)檎魵舛サ母稍锓椒ǎR菔素在水溶液中極不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，故可利用冷凍干燥技術(shù)對萊菔素分散物進(jìn)行脫水干燥，以制備出含水量極低的萊菔素；萊菔素是含有一個(gè)碳碳雙鍵的異硫氰酸基類化合物，具有極強(qiáng)的抗氧化活性，故在制備過程中需要對其進(jìn)行脫氧充氮的處理，并且密封保存，以增強(qiáng)制備的萊菔素的穩(wěn)定性；萊菔素是一種光敏物質(zhì)，容易受到光線激活而發(fā)生光化學(xué)降解，故在制備及保存過程中需要避光，以增強(qiáng)制備的萊菔素的穩(wěn)定性；萊菔素是一種溫敏物質(zhì)，溫度的升高可以加速萊菔素的降解，故在制備及保存過程中溫度不宜過高，以增強(qiáng)制備的萊菔素的穩(wěn)定性。

本發(fā)明的目的是通過以下途徑實(shí)現(xiàn)的：一種制備穩(wěn)定化萊菔素液體制劑的方法，以脫脂胭脂蘿卜籽粉為原料，通過制備萊菔素，制備活化4A分子篩，制備活化4A分子篩脫水的液體藥用輔料，制備萊菔素分散物，制備穩(wěn)定化萊菔素液體制劑等步驟，制備出保質(zhì)期長達(dá)12～18月而不發(fā)生降解的穩(wěn)定化萊菔素液體制劑。其具體的工藝步驟如下：

(1)制備萊菔素