[發明專利]一種化合物在拮抗β淀粉樣蛋白聚積方面的應用

在審

• 申請號: 201710852880.9
• 申請日: 2017-09-20
• 公開（公告）號: CN107496391A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 李曉萌;王立春;李曉春;李佳樂;汪小莞;劉孜育;魏溦;李江
• 申請（專利權）人: 東北師范大學
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體地，涉及Hispolon在拮抗β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)聚積方面應用。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)又稱早老性癡呆，臨床表現為精神運動異常、語言障礙、認知及記憶能力減退，是一種常見的發生在老年人群進行性神經功能衰退疾病。根據《2009年世界阿爾茨海默癥報告》報道，到2050年為止，患該病的人數將激增至1.5億^[1]。

關于AD的發病機制目前最為被廣泛接受的是以β淀粉樣蛋白的寡聚體和纖維性沉淀形成為標志的Aβ學說^[2]。在正常生理下，由β淀粉樣前體蛋白(beta amyloidprecursorprotein，APP)經β和γ剪切酶水解而來的Aβ的生成和降解處于平衡狀態。病理條件下，APP代謝出現異常，Aβ生成急劇增多，由于不能被及時清除而積聚在腦內，毒性寡聚體的形成使神經細胞纖維纏結、星形膠質細胞和小膠質細胞增生并釋放炎癥因子(如TNF-α、IL-6、IL-2)引起級聯反應，反過來又會加強Aβ的生成^[3]，引發神經退行性疾病。因此，清除大腦中Aβ的累積成為了治療該疾病的一條重要途徑^[4]。

目前臨床上尚無治療AD的特異性藥物出現。現有治療AD的藥物如：膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊、非甾體抗炎藥物阿司匹林、鈣拮抗劑尼莫地平等只能減緩AD發病進程，改善癥狀，無法阻止病情發展。基于Aβ假說，設計β分泌酶和γ分泌酶抑制劑來減少Aβ的生成，但減少分泌酶的本身伴隨較大的副作用；免疫治療，Aβ抗體、多肽等設計本身對于抗體和多肽如何通過血腦屏障在大腦中有效積累和毒副作用對于治療阿爾茨海默癥又是一個挑戰。

流行病學研究發現，一些水果、蔬菜和中草藥的天然活性成分可以降低AD發病的風險率^[5]。姜黃素能夠抑制Aβ蛋白的體外累積并能清除AD鼠大腦內老年斑的形減少Aβ寡聚物的毒性作用^[6]。另發現葡萄籽提取物的主要多酚成分白藜蘆醇等也能夠抑制Tg2576Aβ累積水平，改善其記憶功能損傷^[7]。這些證據都表明，抑制Aβ聚積和減少其毒性的小分子化合物的開發能夠成為具有前途的AD治療研究方向。

Hispolon(化學名6-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-hydroxyhexa-3,5-dien-2-one,分子式C12H12O4)是從桑黃中提取的活性成分。直到2017年，對Hispolon單體功能研究報道的文獻檢索約有65篇，多數研究集中在Hispolon作為一種蘑菇提取物在潛在的抗癌藥物方面的信號通路的探索，Hispolon與阿爾茨海默癥相關的研究未見任何報道。本發明以AD淀粉樣蛋白假說為基礎，Aβ蛋白蛋白為分子靶點，從體外實驗和細胞實驗對Hispolon在抑制β淀粉樣蛋白聚積方面的作用進行了探索。

參考文獻

1.WorldAlzheimer’s Report 2009.Martin Prince.Jim Jackson et al.2009

2.Hardy J,Selkoe DJ.The amyloid hypothesis ofAlzheimer’s disease:progress andproblems on the roadto therapeutics.Science.2002:297:353-356

3.Mehlhorn G,Holborn M,et al.Induction of cytokines in glial cells surrounding cortical beta-amyloid plaques in transgenic Tg2576mice with Alzheimer pathology,Int J Dev Neurosci.200018(4-5):423-31

4.Wang J,Ho L,et al.(2006a)Moderate consumption of Cabernet Sauvignon attenuate A beta neuropathology in a mouse model ofAlzheimer’s disease.FASE BJ20:2313-2320