[發(fā)明專利]呋喃并喹啉二酮類化合物及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710851311.2
• 申請(qǐng)日: 2017-09-20
• 公開（公告）號(hào): CN107501279B
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡雄;鐘憲斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東莞市真興貝特醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D491/048
• 分類號(hào): C07D491/048;A61K31/4355;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本申請(qǐng)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及呋喃并喹啉二酮類化合物及其醫(yī)藥用途。具體地，本申請(qǐng)涉及式(I)所述化合物、其前藥、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其藥物組合物，其制備方法及其醫(yī)藥用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及呋喃并喹啉二酮類化合物及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

STAT3是信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal Transducer and Activator ofTranscription，STAT)家族的一個(gè)重要成員。STAT3具有廣泛的功能，它可以調(diào)節(jié)與細(xì)胞周期、存活和免疫反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)，與多種腫瘤的惡化和進(jìn)展密切相關(guān)。STAT3兩個(gè)重要位點(diǎn)的磷酸化與STAT3激活有關(guān)，即第705位酪氨酸和第727位絲氨酸。各種酪氨酸激酶實(shí)體(例如EGFR、VEGFR和PDGF)、非酪氨酸激酶(例如Arc和Abl)、與JAK激活有關(guān)的細(xì)胞活素受體等激活時(shí)使STAT3 705位點(diǎn)酪氨酸(Tyr705)磷酸化。而各種絲氨酸激酶(例如MAPK、ERK、JNK、PKC和mTOR)等激活時(shí)使STAT3 727位點(diǎn)絲氨酸(Ser727)磷酸化(Kamran MZ etal.BioMed Res Intern 2013Article ID 421821)。磷酸化的STAT3形成二聚體轉(zhuǎn)入細(xì)胞核中成為一個(gè)活化的轉(zhuǎn)錄因子，與其靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)控下游與抗凋亡、血管生成、侵襲和遷移相關(guān)基因表達(dá)。在大約70％人體實(shí)體瘤STAT3組成性激活。(Steffanie L etal.ACS Chem Biol.11：308–318,2016；Yu H.et al.Nat Rev Cancer 14,736–746,2014)。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，STAT3與腫瘤干細(xì)胞多能性維持密切相關(guān)(Wei W.et al.StemCells 32:2571-2582,2014；Marotta LLC.J Clin Invest.121:2723-2735,2011)。

STAT3是抗腫瘤藥的重要靶點(diǎn)。多個(gè)STAT3抑制劑包括OPB-51602，AZD9150，OPB-31121，WP1066和BBI608已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。BBI608(Napabucasin)是一種口服具有STAT3抑制活性的癌細(xì)胞多能性抑制劑，通過下調(diào)STAT3驅(qū)動(dòng)的干細(xì)胞基因表達(dá)和癌癥干細(xì)胞性能，實(shí)現(xiàn)有效抑制高度多功能性癌細(xì)胞的自我更新。在腫瘤模型中，能夠顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)(LiY.,et al.PNAS 112:1839-1844,2015)。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人通過大量研究發(fā)現(xiàn)，如式(I)所示的化合物具有STAT3抑制活性；例如其能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞中STAT3的表達(dá)水平；例如其能抑制STAT3的磷酸化從而抑制STAT3的激活(例如，STAT3705位酪氨酸的磷酸化；例如，STAT3 727位絲氨酸的磷酸化)；因此，所述化合物可作為STAT3抑制劑發(fā)揮作用。例如，所述化合物可用于預(yù)防或治療與STAT3相關(guān)的疾病(例如，腫瘤)。

并且，式(I)化合物、其前藥、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，例如抑制結(jié)腸癌、乳腺癌、大腸癌和肺癌的癌細(xì)胞的增殖。本發(fā)明式(I)化合物、其前藥、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備預(yù)防和/或治療腫瘤(例如結(jié)腸癌、乳腺癌、大腸癌、肺癌)的藥物。

因此，本申請(qǐng)的一個(gè)方面涉及式(I)所述化合物、其前藥、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

A、B、D和E原子各自獨(dú)立地選自C原子和N原子，且至少一個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))為N原子；