[發(fā)明專利]一種丙氨瑞林的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710851059.5
• 申請(qǐng)日: 2017-09-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107446025B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 萬(wàn)龍巖;王林鵬;施海蓉;張道桂;張?zhí)祢?/a>;何免免;向雙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海麗珠制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/23
• 分類號(hào): C07K7/23;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/16;C07K1/14
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發(fā)明提供一種丙氨瑞林的固相制備方法，該方法包括以下步驟：(1)活化Boc?Pro：將Boc?Pro和Cs2CO3分別溶解，然后混合，制備得活化的Boc?Pro產(chǎn)物Boc?Pro?Cs；(2)Boc?Pro固化：將Boc?Pro?Cs與氯甲基樹(shù)脂溶解，將Boc?Pro固化，制備得Boc?Pro樹(shù)脂；(3)接肽：將Boc?Pro樹(shù)脂采用逐一偶聯(lián)的方式依次連接Boc?Arg、Boc?Leu、Boc?Ala、Boc?Tyr、Boc?Ser?(But)、Boc?Trp、Boc?His?(Tos)、pGlu，合成得到丙氨瑞林?樹(shù)脂；(4)對(duì)丙氨瑞林?樹(shù)脂進(jìn)行胺解脫樹(shù)脂，轉(zhuǎn)醋酸鹽，得到丙氨瑞林粗品；(5)丙氨瑞林粗品經(jīng)HPLC純化、凍干得到丙氨瑞林成品。由本發(fā)明的方法能獲得收率和純度高的丙氨瑞林，反應(yīng)簡(jiǎn)單可控，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種丙氨瑞林的制備方法。

背景技術(shù)

丙氨瑞林是我國(guó)自行研制的一種促性腺激素釋放激素(GnRH)的九肽類似物，用藥初期可刺激垂體釋放促黃體生成素(LH)和促卵泡素(FSH)，引起卵巢源性甾體激素短暫升高；重復(fù)用藥可抑制垂體釋放LH和FSH，使血中的雌二醇水平下降，達(dá)到藥物去卵巢的作用，這種抑制作用可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥等激素依賴性疾病。現(xiàn)有資料并沒(méi)有公開(kāi)過(guò)丙氨瑞林的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的提供一種丙氨瑞林的固相制備方法，該方法能獲得收率和純度高的丙氨瑞林，反應(yīng)簡(jiǎn)單可控，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

一種丙氨瑞林地制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

(1)活化Boc-Pro：將Boc-Pro和Cs₂CO₃分別溶解，然后混合，制備得活化的Boc-Pro產(chǎn)物Boc-Pro-Cs；

(2)Boc-Pro固化：將Boc-Pro-Cs與氯甲基樹(shù)脂溶解，將Boc-Pro固化，制得Boc-Pro樹(shù)脂；

(3)接肽：將Boc-Pro樹(shù)脂采用逐一偶聯(lián)的方式依次連接Boc-Arg、Boc-Leu、Boc-Ala、Boc-Tyr、Boc-Ser-(But)、Boc-Trp、Boc-His-(Tos)、pGlu，合成得到丙氨瑞林-樹(shù)脂；

(4)對(duì)丙氨瑞林-樹(shù)脂進(jìn)行胺解脫樹(shù)脂，轉(zhuǎn)化為醋酸鹽，得到丙氨瑞林粗品；

(5)丙氨瑞林粗品經(jīng)HPLC純化、凍干得到丙氨瑞林成品。

在本發(fā)明步驟(2)中，所述Boc-Pro樹(shù)脂的替代度為0.8-1.1mmol/g，優(yōu)選地為0.9mmol/g。

優(yōu)選地，在本發(fā)明步驟(3)中，所述接肽包括如下步驟：

(3a)去Boc保護(hù)基：將HCl/iPrOH和Boc-寡肽-樹(shù)脂分別溶解于有機(jī)溶劑1中，混合，抽干得組分1，將組分1與弱堿溶液溶解混合，抽干得組分2；優(yōu)選地，所述弱堿溶液為三乙胺/二氯甲烷溶液，三乙胺與二氯甲烷溶液的體積比優(yōu)選為10∶90；

(3b)氨基酸單體活化：HOAt和氨基酸單體溶解于有機(jī)溶劑2，再加入DCCI溶液，過(guò)濾得活化的氨基酸單體過(guò)濾液；

(3c)生成Boc-寡肽-樹(shù)脂：在活化的氨基酸單體過(guò)濾液中加入步驟(3a)中得到的所述組分2中，制得Boc-寡肽-樹(shù)脂。

優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(3a)中，在接二肽至接七肽時(shí)，所述有機(jī)溶劑1為二氯甲烷。更優(yōu)選地，HCl/iPrOH與二氯甲烷體積比為1∶1；再優(yōu)選，步驟(3a)中，在所述混合后攪拌40min。

優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(3a)中，接八肽和九肽時(shí)，所述有機(jī)溶劑1為二氯甲烷和巰基乙醇；更優(yōu)選地，HCl/iPrOH、二氯甲烷與巰基乙醇體積比為5∶4∶1；再優(yōu)選地，在所述混合后攪拌60min。