[發明專利]一種靶向膠質瘤的復合納米制劑、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201710850575.6
• 申請日: 2017-09-20
• 公開（公告）號: CN107890570B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 李瑞;張愛霞;張明晚;周美玲;蘇平;黃元;沈鴻
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/59;A61K31/713;A61K31/4178;A61K38/18;A61P35/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

本發明提供一種靶向膠質瘤的復合納米制劑、其制備方法及其應用,該靶向膠質瘤的復合納米制劑是采用包載材料氯沙坦?殼聚糖?聚聚乙烯亞胺載體共聚物包覆包載物遞送肝癌衍生生長因子shRNA后組裝成鼻用納米復合物，粒徑為50nm?250nm；制備方法是：將殼聚糖與高碘酸鉀經過氧化反應得到氧化殼聚糖；氧化殼聚糖與聚乙烯亞胺反應生成殼聚糖?聚乙烯亞胺共聚物；殼聚糖?聚乙烯亞胺共聚物與羧基化的氯沙坦發生席夫堿反應得到氯沙坦?殼聚糖?聚聚乙烯亞胺載體共聚物；氯沙坦?殼聚糖?聚聚乙烯亞胺載體共聚物與shHDGF組裝成鼻用納米復合物。該制劑制備成鼻腔用制品后具有良好的腦部膠質瘤靶向性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及遞送肝癌衍生生長因子 shRNA的靶向膠質瘤的鼻用納米復合物、其制備方法及其用途。

背景技術

惡性膠質瘤是中樞神經系統最常見的原發性腫瘤，發病率約占原發性惡性腦腫瘤的80％，復發率和死亡率極高。貫穿全腦的快速侵襲性生長是惡性膠質瘤突出的生物學特征，也是其治療的最大障礙和預后不良的根本原因，臨床上惡性膠質瘤患者即便手術治療聯合放療、化療等措施，患者的平均生存期也僅為15個月左右。目前對惡性膠質瘤仍缺乏有效的治療方法。因此，進行膠質瘤治療方法的研究具有十分重要的意義。

膠質瘤的基因治療近年來成為了研究熱點。廣義來說，基因治療是指把某些遺傳物質轉移到患者體內，使其在體內表達，最終達到治療某種疾病的方法。與傳統的手術、放療、化療法相比，基因治療具有毒副作用小、安全性更高的優點。肝癌衍生生長因子(Hepatoma-derived growth factor，HDGF)與惡性腫瘤侵襲性生長等生物學特性的關系已成為近十年來研究的焦點。大量臨床研究顯示，HDGF在包括膠質瘤在內的多種人類惡性腫瘤如肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、鼻咽癌及前列腺癌等中均高表達，并且其表達水平與腫瘤惡性程度呈正相關，HDGF被認為是一個廣譜的腫瘤預后標志物；在膠質瘤中，HDGF表達下調可使膠質瘤細胞惡性表型受到抑制，其生長、遷移能力均顯著下降，此外下調HDGF的表達還可抑制腫瘤血管生成；上述研究表明HDGF惡性行為對膠質瘤的侵襲性生長發揮著重要作用，亦提示HDGF是一個極有潛力的治療惡性膠質瘤的基因治療新靶標。

短發夾RNA(short hairpin RNA，shRNA)治療是基因治療的重要手段。該技術廣泛應用于下調特定基因的表達，為包括腫瘤在內的許多重大疾病的治療以及有效治療靶點的識別和確認開辟了一條新思路，具有非常廣闊的應用前景。與DNA治療相比，RNA治療具有長效、穩定表達的優點。所以HDGF shRNA可以特異性下調膠質瘤中HDGF 的表達，有效抑制膠質瘤的侵襲、遷移、增殖等惡性表型，從而改善膠質瘤預后。

然而，在HDGF shRNA(shHDGF)治療腦膠質瘤的研究中，血腦屏障的存在使其難以進入腦部發揮作用，如何安全高效遞送shHDGF入腦是亟需解決的一個關鍵問題。大量證據表明鼻腔給藥是一種實用的無創性腦部遞藥方式，由于鼻粘膜在解剖生理上與腦部存在著獨特的直接聯系，經鼻腔給藥后，藥物可以繞過血腦屏障經鼻粘膜上的嗅通路和三叉神經通路直達中樞神經系統，入腦迅速。例如神經生長因子、胰島素、干擾素β-1b和膽囊收縮素等多肽蛋白類藥物經鼻給藥后均可到達腦部發揮作用。因此，鼻腔給藥可以為shHDGF入腦治療膠質瘤提供一種安全、有效、便捷的給藥途徑。鼻腦通路的存在為經鼻入腦提供了可能，但shHDGF易被鼻纖毛清除，并且極易被核酸酶降解，使得經鼻入腦量很低，在靶部位無法達到有效劑量。因此，為了提高 shHDGF的穩定性，延長shHDGF在鼻粘膜的滯留時間，將其高效遞送到腦部膠質瘤的腫瘤組織，很有必要開發一種安全、高效的靶向傳遞系統。

目前，沒有靶向遞送shHDGF入腦部膠質瘤的鼻用納米復合物的報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有治療膠質瘤的鼻用制劑的缺陷，提供一種遞送肝癌衍生生長因子shRNA的靶向膠質瘤的鼻用納米復合物，其制備方法及其應用。

為了實現上述發明目的，本發明采用了以下的技術方案：