[發(fā)明專利]芹菜素衍生物其在治療高尿酸血癥中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710848792.1
• 申請日: 2017-09-19
• 公開（公告）號: CN107674056B
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發(fā)明（設計）人: 仲崇琳;楊美林;徐軍;佟慧
• 申請（專利權）人: 吉林省中醫(yī)藥科學院（吉林省中醫(yī)藥科學院第一臨床醫(yī)院）;佟慧
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61P19/06
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 22100
• 代理人: 魏征驥

本發(fā)明涉及芹菜素衍生物其在治療高尿酸血癥中的應用，屬于藥物化學領域。本發(fā)明公開了芹菜素類衍生物，如式(I)所示，本發(fā)明還公開了芹菜素類衍生物在制備抗高尿酸血癥藥物中的應用。本發(fā)明從易得的天然產(chǎn)物芹菜素為起始原料，合成了新型的芹菜素類衍生物，合成方法簡單，具有較好的可操作性和反應收率。制得的芹菜素衍生物具有明顯的抗高尿酸血活性，用于治療高尿酸血癥和痛風病。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及芹菜素衍生物及其在治療高尿酸血癥中的應用。

背景技術

黃酮類化合物可以通過多種機制和多個靶點防治高尿酸血癥和痛風，但是大量動物實驗結果表明其口服生物利用度往往不到10％，使得其藥理活性偏低。芹菜素是一種黃酮類化合物，多存在于水果、蔬菜、豆類和茶葉中，其中芹菜中含量最高。芹菜素分子結構決定了其獨特的生理學效應和生物學特性，具有很好的生物學作用，是天然抗氧化劑，有降血壓和舒張血管、預防動脈粥樣硬化、抑制腫瘤等作用。目前，芹菜素在醫(yī)藥、食品等行業(yè)有一定的應用。由于芹菜素的水溶性較差、腸道吸收少，導致其口服生物利用度較低、體內(nèi)活性較低而在一定程度上限制了它的應用。

近幾年來對芹菜素的結構改造是一個研究熱點，現(xiàn)有的文獻記載的有芹菜素衍生物及其治療糖尿病及并發(fā)癥的用途(CN200610081455，2006年)、水溶性芹菜素的合成(食品科學2009，30(18)：67)芹菜素衍生物的制備及活性研究(2012年蘭州理工大學碩士學位論文)、一氧化氮供體型芹菜素和木樨草素衍生物抗糖尿病血管并發(fā)癥的研究(2013年湘潭大學碩士學位論文)、芹菜素衍生物的合成及其抗癌活性研究(2014年南華大學碩士學位論文)芹菜素衍生物的制備及其抗非酒精性脂肪性巧炎的作用研究(2015年浙江大學碩士學位論文)、三甲基芹菜素阻斷多種心臟鉀離子通道與增加遲鈉電流的作用研宄(2015年華中科技大學博士學位論文)、具有芹菜素骨架的衍生物及其制備方法和用途(CN 105130938，2015年)，新的黃嘌呤氧化酶抑制劑(CN 106187971 A，2015年)。未檢索到對芹菜素進行胺甲基化反應的衍生物抗高尿酸的文獻報道。

尿酸是人類嘌呤及核酸分解代謝的最終產(chǎn)物，尿酸來源有內(nèi)源性尿酸和外源性尿酸，內(nèi)源性尿酸主要是谷氨酸在肝內(nèi)合成，但也有體內(nèi)核蛋白分解；外源性尿酸主要是攝入富含嘌呤的食物。近年來，隨著人們生活水平的提高，國內(nèi)外大量流行病學研究表明高尿酸血癥、痛風的患病率正逐年升高。目前，別嘌呤醇和非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦作為主要的抗高尿酸藥物，但兩者的副作用較多。2013年國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾發(fā)布《藥品不良反應信息通報》提示別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。因此研究開發(fā)新型低毒高效的抗高尿酸具有重要的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種芹菜素衍生物其在治療高尿酸血癥中的應用，針對現(xiàn)有技術中存在的不足，目的在于提供一類芹菜素胺甲基化反應的衍生物的醫(yī)藥用途，這類新的化合物具有抗高尿酸活性的特點。

本發(fā)明采取的技術方案是：如式(I)所示的芹菜素衍生物：

其中：R為甲基哌嗪基

乙基哌嗪基

異丙基哌嗪基

2-羥基乙基哌嗪基

本發(fā)明所述的芹菜素衍生物制備方法如下：

以芹菜素為原料，在甲醛或者多聚甲醛條件下，在二甲基甲酰胺溶液中與相應的胺類反應得到通式(I)表示的化合物：

其中：R為甲基哌嗪基

乙基哌嗪基

異丙基哌嗪基

2-羥基乙基哌嗪基

所述的芹菜素衍生物在制備治療高尿酸血癥的藥物中的應用。