[發明專利]一類用于治療肝損傷的茋類化合物、其制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201710845511.7
• 申請日: 2017-09-19
• 公開（公告）號: CN109516903A
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 戴榮繼;高夢旦;劉青青;王慧婷;呂芳;劉秀潔;鄧玉林
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C07C43/23
• 分類號: C07C43/23;C07C41/34;C07C46/10;C07C50/34;A61P1/16
• 代理公司: 北京欣永瑞知識產權代理事務所(普通合伙) 11450
• 代理人: 張慶敏

本發明提供一種用于治療肝損傷的茋類化合物、其制備方法及其應用。所述茋類化合物從天然產物百樣解中分離提取，或者人工合成獲得。經驗證其具有治療肝纖維化的作用。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體地說，涉及一種用于治療肝損傷的茋類化合物及其衍生物、其制備方法及其應用。

背景技術

保肝I號為西雙版納州傣醫院院內復方制劑，由十大功勞、竹葉蘭、山楂、五味子、丹參、龍膽和柴胡等方組成，具有清熱解毒、保肝利膽、增強免疫力、抗炎抗氧化等功效。目前臨床主要將其應用于肝纖維化、慢性乙型肝炎和肝硬化的治療。對保肝I號的研究工作包括：保肝I號半成品的水提工藝放大研究及半成品質量控制標準的制定，包括水分控制、薄層鑒別(TLC)及含量測定(HPLC)方法的建立及方法學考察；“保肝I號”顆粒劑工藝研究，水分控制及薄層鑒別(TLC)方法的建立；保肝I號水提物特征圖譜的建立及特征峰藥材歸屬研究；保肝I號中的主藥配伍合理性的研究。藥效學研究表明在卡介苗加脂多糖致小鼠免疫性肝損傷模型中保肝Ⅰ號能顯著降低血清谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)活力和肝臟指數(HI)，在刀豆蛋白A(ConA)致小鼠免疫性急性肝損傷模型能顯著降低AST，ALT，TNF-α的活力，在CCl₄復合因素致肝纖維化模型中能顯著降低AST、ALT，升高羥脯氨酸(Hyp)和白蛋白(Alb)含量^[21]，對四氯化碳/二甲基亞硝胺所致大鼠急/慢性肝損傷模型均有保護作用,其含藥血清可顯著抑制HSC增殖并下調TGF-β表達^[22]。保肝Ⅰ號能減輕各模型動物肝臟病變，對急慢性肝損傷具有較好的保護作用。

目前尚無FDA批準上市的抗肝纖維化藥物，因此從肝纖維化發生的機制出發，尋找具有治療肝纖維化可能的相關的靶點，對逆轉和控制肝纖維化病理進程至關重要。近年來，化學藥物因為療效不夠穩定，對肝臟細胞損傷較大，副作用大，所以應用于臨床非常少。天然產物在治療肝纖維化中更具有優勢。

肝纖維化是繼發于各種慢性肝損傷(如病毒性肝炎、酒精性肝病、某些代謝性疾病、藥物及化學毒物損傷及肝寄生蟲病等)之后組織修復過程中的代償反應，也是所有慢性肝病的共同病理過程，其終末階段將發展為肝硬化、門脈高壓、肝衰竭及肝細胞癌。世界范圍內每年因肝纖維化等慢性肝病致死人數眾多，我國也有相當數量的人口可能因攜帶乙肝、丙型肝炎病毒而發展為肝纖維化及肝硬化，防治肝纖維化已成為世界范圍內亟待解決的重大醫學問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有治療肝纖維化活性的茋類化合物及其衍生物。

本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。

本發明的再一目的是提供上述化合物的用途，所述用途為在制備用于抗肝纖維化的藥物中的應用。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

本發明提供一種具有治療肝纖維化活性的茋類化合物，所述茋類化合物分別為：

其中，R1為H、OBn、對羥基芐基或異戊烯基，R2為OH、OCH₃、OBn、H、對羥基芐基或異戊烯基，R3、R4、R5、R7分別為H、OCH₃或OH，R6為OH或OCH₃，R8為H。

優選，通式(Ⅰ)中所述茋類化合物為：

所述茋類化合物為：

其中，R1、R3分別為H、OH或OCH₃，R2為OH、OCH₃，R4為H，R5-R7分別為H或OCH₃。

優選的，所述茋類化合物為：