[發(fā)明專利]燈盞花乙素在制備治療NLRP3相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710842074.3
• 申請日: 2017-09-18
• 公開（公告）號: CN107648248A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何賢輝;歐陽東云;李陳廣;徐麗慧;顏亮;景艷蕓;白文靜
• 申請（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P29/00;A61P25/28;A61P37/06;A61P3/10;A61P9/10;A61P19/06;A61P1/16;A61P25/16;A61P31/04
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司44245
• 代理人: 劉瑜,蘇運(yùn)貞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)和藥物領(lǐng)域，特別涉及燈盞花乙素在制備治療NLRP3相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

燈盞花乙素(又名野黃芩苷)(scutellarin)是從燈盞花等中草藥中分離提取的黃酮類物質(zhì)(《中華人民共和國藥典》2010版)，分子式C₂₁H₁₈O₁₂，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。燈盞花乙素為黃色針狀結(jié)晶，溶于二甲基亞砜和乙醇，難溶于水。臨床主要用于治療缺血性心腦血管疾病，如心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、腦血栓以及腦血管病后癱瘓的治療等，并具有明顯療效。另外，有研究顯示，燈盞花乙素具有明顯的抗氧化作用，能有效清除氧自由基的產(chǎn)生，從而發(fā)揮對心腦血管的保護(hù)作用。

NLRP3是固有免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞)內(nèi)的危險(xiǎn)信號感受器之一，能被多種病原體相關(guān)分子模式(PAMP)或損傷相關(guān)分子模式(DAMP)所激活，形成多亞基的炎癥小體，同時(shí)誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生炎癥性死亡——細(xì)胞焦亡(pyroptosis)從而觸發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，是機(jī)體固有免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分。

雖然NLRP3炎癥小體是固有免疫的重要組成部分，但其異?；罨凸δ苁д{(diào)與多種獲得性炎癥性疾病和遺傳性NLRP3突變引起的自身免疫病的病理過程密切相關(guān)。多種代謝疾病和免疫紊亂，如肥胖(obesity)、2型糖尿病(type 2diabetes，T2D)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、痛風(fēng)(gout)等，都與內(nèi)源性DAMP誘發(fā)的NLRP3異?；罨嘘P(guān)。在肥胖小鼠和人類脂肪和肝組織中，NLRP3炎癥小體組分的表達(dá)和caspase-1活性的升高與肥胖個(gè)體T2D的癥狀直接相關(guān)；胰島淀粉樣多肽(IAPP)可能與T2D中的NLRP3異?；罨嚓P(guān)。膽固醇晶體能造成巨噬細(xì)胞溶酶體的破壞而激活NLRP3炎癥小體和白細(xì)胞介素-1(IL-1)家族細(xì)胞因子的分泌，是引起動脈粥樣硬化的重要原因。內(nèi)源性尿酸鈉晶體(MSU)也能引起巨噬細(xì)胞中NLRP3活化，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等炎癥性細(xì)胞因子釋放和炎癥反應(yīng)，這與痛風(fēng)(gout)的發(fā)生有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。遺傳性Cryopyrin相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征(CAPS)與NLRP3的功能獲得性突變有關(guān)，這類突變使NLRP3組成性活化，引起caspase-1持續(xù)活化及IL-1β和IL-18的過量分泌。此外，神經(jīng)性退行性疾病的發(fā)生和進(jìn)展以及腦損傷也與NLRP3有關(guān)：如多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏癥(Parkinson’s disease)等，可能與內(nèi)源性DAMP(如錯(cuò)誤折疊蛋白)誘導(dǎo)NLRP3活化而產(chǎn)生IL-1β等炎癥性細(xì)胞因子相關(guān)；最近的研究顯示，缺血性腦損傷也與NLRP3的活化有關(guān)聯(lián)。值得注意的是，膿毒癥(sepsis)的發(fā)生和發(fā)展也與炎癥小體(包括NLRP3)的異?；罨瓦^度的細(xì)胞焦亡相關(guān)。細(xì)菌感染不僅在體內(nèi)產(chǎn)生大量PAMP，而且細(xì)菌本身能釋放ATP，也能誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞釋放ATP，從而激活NLRP3等炎癥小體活化，引起急性期強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致固有免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞)的過度焦亡，而抑制性免疫細(xì)胞明顯增加，最終抑制機(jī)體免疫功能，使患者在膿毒癥后期進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)；同時(shí)，器官中實(shí)質(zhì)細(xì)胞的焦亡也可能是引起器官功能障礙的重要原因。因此，抑制NLRP3炎癥小體的活化與細(xì)胞焦亡的發(fā)生，將有利于緩解上述炎癥性疾病以及提供新的治療途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供燈盞花乙素在制備治療NLRP3相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，該燈盞花乙素作為NLRP3炎癥小體的抑制劑，能有效抑制NLRP3炎癥小體的活化和細(xì)胞焦亡，可用于制備治療NLRP3相關(guān)疾病的藥物。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：燈盞花乙素在制備治療NLRP3相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

所述的NLRP3相關(guān)疾病包括獲得性炎癥性疾病和遺傳性NLRP3突變引起的自身免疫病，遺傳性Cryopyrin相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征(cryopyrin-associated periodic syndromes)，感染性炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病。

所述的獲得性炎癥性疾病和遺傳性NLRP3突變引起的自身免疫病為代謝疾病和免疫紊亂，包括肥胖(obesity)、2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)和痛風(fēng)(gout)。