[發明專利]小檗堿型生物堿的制造方法

有效

• 申請號: 201710840528.3
• 申請日: 2017-09-15
• 公開（公告）號: CN107827898B
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 青木勝之
• 申請（專利權）人: 株式會社津村
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

[課題]提供能夠有效率地制造小檗堿型生物堿的小檗堿型生物堿的制造方法。[解決方案]一種制造方法，其特征在于，包括如下工序：使用三氟甲磺酸酐和2,6?二叔丁基?4?甲基吡啶，將特定的化合物分子內環化反應后進行還原，然后進行脫溴化，使用醌系氧化劑進行芳香環化。

技術領域

本發明涉及小檗堿型生物堿的制造方法，詳細而言，涉及能夠有效率地制造小檗堿型生物堿的小檗堿型生物堿的制造方法。

小檗堿型生物堿類(主要為小檗堿(berberine)、巴馬亭(palmatine)、唐松草酚定(thalifendine)、藥根堿(jateorrhizine)、小檗紅堿(berberrubine)、黃連堿(coptisine)、去亞甲基小檗堿(demethylene-berberine))作為含有黃連成分而已知，具有強力的抗菌作用、抗炎癥作用等令人感興趣的藥理作用。

小檗堿型生物堿類在品質管理上也是重要的成分。特別是小檗堿、巴馬亭和黃連堿的氯化物在“黃連(Coptis)”、“黃柏(Phellodendron amurense)”等生藥、黃連解毒湯等處方提取物中的確認試驗、定量試驗(也作為分離度標記物而包含)等用途中作為標準品而被廣泛使用。

另一方面，著眼于小檗堿型生物堿類的制備方法時，小檗堿作為市售試劑而能夠容易購入，但對于包含作為品質管理上重要的成分之一的黃連堿氯化物的其他小檗堿型生物堿類，現狀是尚未發現有效的制造方法。例如，黃連堿氯化物以往從黃連提取、分離、純化而制造，但需要長時間的操作，另外，難以純化，無法有效率且廉價地確保。另外，非專利文獻1中記載了，以2,3-二甲氧基苯甲醛為起始材料而合成黃連堿氯化物的方法，但最終工序的收率低至23.4％，因此總收率僅為10％左右，另外，最終工序中生成大量的類似化合物，因此認為難以進行目標黃連堿氯化物的分離純化。非專利文獻2中也記載了小檗堿型生物堿的合成方法，但如后述，從工序數、收率的觀點出發，是非效率的合成方法。另外，還嘗試了由從黃柏大量得到黃連堿氯化物的小檗堿進行轉化，但無法確立有效的合成法。

現有技術文獻

非專利文獻

非專利文獻1：S.Chen，et al.，Chinese Journal of Synthetic Chemistry 17，4，512-513(2009)

非專利文獻2：R.RAJARAMAN et al.，Indian Jounal of Chemistry，vol.15B，pp.876-879(1977)

發明內容

發明要解決的問題

因此，本發明的目的在于，提供能夠有效率地制造小檗堿型生物堿的小檗堿型生物堿的制造方法。

用于解決問題的方案

本發明人對上述問題進行了深入研究，結果發現：將特定的化合物分子內環化時，通過使用三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，由此可以進行選擇性高的分子內環化，另外，將特定的化合物芳香環化時，通過使用醌系氧化劑，由此可以進行效率高的芳香環化，從而可以解決前述課題，至此完成了本發明。

本發明的小檗堿型生物堿的制造方法為下述的[1]～[12]。

[1]一種下述通式(I)所示的小檗堿型生物堿的制造方法，其特征在于，包括如下工序：

使用還原劑，將下述通式(Ia’)所示的化合物還原，合成下述通式(Ib)所示的化合物的工序；

將前述通式(Ib)所示的化合物脫溴化，合成下述通式(Ic)所示的化合物的工序；和

使用醌系氧化劑，將前述通式(Ic)所示的化合物芳香環化的工序，