[發明專利]雷帕霉素在治療IL-27低表達膀胱癌的應用

有效

• 申請號: 201710839207.1
• 申請日: 2017-09-18
• 公開（公告）號: CN107468686B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 劉志宏;伍科;王仁杰;穆星宇;賀銀燕;李明清;周文潔
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61P35/00;G01N33/571
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明涉及雷帕霉素的新用途，屬于醫藥技術領域，即雷帕霉素在制備提高膀胱癌細胞IL?27水平，治療IL?27低表達膀胱癌的藥物中的應用。本發明還提供IL?27的一種新用途。其優點表現在：本發明經體外實驗和體內動物試驗顯示，膀胱癌癌灶IL?27較癌旁組織明顯減少，雷帕霉素處理能增加膀胱癌細胞IL?27生成增強對膀胱癌的腫瘤殺傷作用。雷帕霉素化療可顯著抑制因NK功能異常所致的膀胱癌進展，可進一步用于IL?27低表達膀胱癌的治療。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是雷帕霉素在治療IL-27低表達膀胱癌的應用。

背景技術

膀胱癌是我國泌尿外科最常見的惡性腫瘤，其發病率呈逐年增高趨勢。目前，其中80％為淺表性膀胱癌，但是膀胱癌易復發，并且10％～20％的患者復發腫瘤比初發腫瘤分化程度更低，侵襲性更高。中國癌癥統計數據顯示，2015年中國大陸新發膀胱癌8.05萬例，死亡3.29萬例，居泌尿系統惡性腫瘤首位。膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱non-muscle-invasive BC(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌muscle-invasive BC(MIBC)；NMIBC與MIBC的五年生存率為90％與60％。一旦發生遠處轉移，近80％的患者五年內死亡。目前，膀胱癌治療方式主要為手術治療與化學治療，手術方式與化療藥物的的革新對延長膀胱癌患者生存時間效果有限，因此尋找膀胱癌治療的新靶點，阻止膀胱癌進程，是膀胱癌防治工作中亟待解決的問題。

白介素27(IL-27)屬于IL-12家族，它是一個由EBI3和p28組成的異二聚體，EBI3與IL-1的p40亞基同源，在結構上類似于可溶性的細胞因子受體，而p28則與IL-12的p35亞基類似，是一個具有四螺旋的結構。IL-27具有復雜的生物學功能，被認為是抗感染，治療自身免疫病和腫瘤的重要因子。IL-27的抗腫瘤作用不僅依賴于免疫細胞，還可以通過抑制腫瘤血管新生發揮作用，通過抑制血管生成，限制膀胱癌的增殖和轉移。除此之外，IL-27的抗腫瘤作用還體現在IL-27能誘導腫瘤細胞凋亡。前期研究表明，IL-27能激活細胞膜表面凋亡分子Fas/FasL。IL-27也可以活化STAT3，通過死亡受體途徑誘導腫瘤細胞凋亡。

mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物在臨床上取得了一定的成功。雷帕霉素是一種三烯大環內酯類化合物，分子式為C₅₁H₇₉NO₁₃，為白色或微黃色固體微晶，熔點為183～185℃，親脂性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇等有機溶劑，幾乎不溶于乙醚和水。雷帕霉素的抗腫瘤機制主要為：(1)通過雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路抑制細胞從G1到S期的細胞周期的轉換，將細胞滯留于G1期，使細胞不能進行DNA復制，不能進行正常的細胞分裂。(2)調控腫瘤細胞自噬、改變腫瘤生長微環境，進而誘導腫瘤細胞凋亡。(3)抑制新生血管生成和腫瘤侵襲，抑制血管內皮生長因子(VEGF)誘導的血管內皮增殖。(4)影響腫瘤細胞對能量的合成和利用。目前，雷帕霉素在腫瘤治療中的免疫調節作用目前尚待研究。

專利文獻中未見雷帕霉素提高膀胱癌細胞中內源性IL-27的報道，未見膀胱癌細胞IL-27生成減少的報道，未見雷帕霉素治療IL-27低表達膀胱癌的報道。基于現有技術的現狀，本發明評估了雷帕霉素在治療IL-27低表達膀胱癌治療的用途和方法，為膀胱癌的臨床治療提供新方法和新思路。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供雷帕霉素的一種新用途。

本發明的第二個目的是，提供IL-27的一種新用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：雷帕霉素及其衍生物、藥學上可接受的鹽類在制備治療IL-27低表達膀胱癌的藥物中的應用。

所述的藥物中包含安全有效劑量的雷帕霉素或其衍生物、藥學上可接受的鹽類，和藥學上可接受的載體。

雷帕霉素及其衍生物、藥學上可接受的鹽類在制備提高膀胱癌細胞IL-27水平的藥物中的應用。