[發(fā)明專利]一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710835400.8
• 申請(qǐng)日: 2017-09-15
• 公開（公告）號(hào): CN109503866A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張海龍;張永和;王二浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西佰傲再生醫(yī)學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C08J3/24
• 分類號(hào): C08J3/24;C08L5/08;A61L27/20;A61L27/52
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1.一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于：由溶脹透析后的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠、顆粒內(nèi)核配合低濃度交聯(lián)劑透明質(zhì)酸堿性溶液啟動(dòng)二次動(dòng)態(tài)交聯(lián)工藝，制備交聯(lián)透明質(zhì)酸顆粒外衣，最終經(jīng)透析形成所需的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液。

2.一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于：其制備方法包括下述步驟：

步驟1，交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒內(nèi)核的制備

1）將第一份交聯(lián)劑置于pH值為9～13的堿性溶液中，混合均勻，形成交聯(lián)劑堿性溶液A，所述交聯(lián)劑的用量為第一份透明質(zhì)酸用量的0.5%～5%；

2）將第一份透明質(zhì)酸置于交聯(lián)劑堿性溶液A中，攪拌，待透明質(zhì)酸溶脹均勻后，45℃～65℃水浴，靜態(tài)交聯(lián)反應(yīng)1.5～4.5小時(shí)，得到濃度為50～150mg/ml交聯(lián)透明質(zhì)酸堿性凝膠B；

3）將交聯(lián)透明質(zhì)酸堿性凝膠B于透析液中溶脹透析，凝膠B與透析液質(zhì)量比為1:10～1:20，透析時(shí)間為2～6h，換液3～6次，透析反應(yīng)全程在超聲水浴鍋中進(jìn)行，開啟超聲震蕩，控制超聲水浴鍋水溫25℃～75℃，得到濃度為10～30mg/ml交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠C；

4）將交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠C剪切造粒，形成顆粒粒徑為50um～2000um的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒D；

步驟2，交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒外衣的制備

1）將第二份交聯(lián)劑置于pH值為9～13的堿性溶液中，混合均勻，形成交聯(lián)劑堿性溶液E，所述交聯(lián)劑的用量為第二份透明質(zhì)酸用量的0.25%～2.5%；

2）將第二份透明質(zhì)酸置于交聯(lián)劑堿性溶液E中，攪拌，待透明質(zhì)酸溶脹均勻后，得到濃度為50～150mg/ml的交聯(lián)透明質(zhì)酸堿性凝膠F；

3）將交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒D均勻分散于交聯(lián)透明質(zhì)酸堿性凝膠F中，質(zhì)量比為1:3～3:1于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中45℃～65℃水浴動(dòng)態(tài)交聯(lián)反應(yīng)1.5～4.5小時(shí)，得到濃度為25～150mg/ml交聯(lián)透明質(zhì)酸堿性凝膠顆粒溶液G；

步驟3，交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液的制備

將交聯(lián)透明質(zhì)酸堿性凝膠顆粒溶液G置于透析液中溶脹透析，凝膠顆粒溶液G與透析液質(zhì)量比為1:10～1:20，透析時(shí)間為2～6h，換液3～6次，透析反應(yīng)全程在超聲水浴鍋中進(jìn)行，開啟超聲震蕩，控制超聲水浴鍋水溫25℃～75℃，得到濃度為10～30mg/ml交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液H。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于，該交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液由兩種不同交聯(lián)程度的透明質(zhì)酸組成。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于，兩種不同交聯(lián)程度的透明質(zhì)酸的制備方法分別為靜態(tài)交聯(lián)法和動(dòng)態(tài)交聯(lián)法。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于，所述用于溶解交聯(lián)劑的堿性溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水溶液。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于，所述透析液為pH值為中性的磷酸鹽生理緩沖液。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于，所述交聯(lián)劑選用縮水甘油醚類交聯(lián)劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于，所述磷酸鹽生理緩沖液由6～12g/L的氯化鈉、0.1～0.3g/L磷酸氫二鈉、0.01～0.1g/L磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀生理緩沖溶液組成。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒溶液及其制備方法，其特征在于，所述交聯(lián)劑選用1,4-丁二醇二縮水甘油醚、乙二醇二縮水甘油醚、甘油三環(huán)氧丙醚、烯丙基縮水甘油醚、新戊二醇二縮水甘油醚或1,6-己二醇二縮水甘油。