[發明專利]一種含鉀離子競爭性酸阻滯劑和非甾體抗炎藥的復方制劑

在審

• 申請號: 201710834985.1
• 申請日: 2017-09-15
• 公開（公告）號: CN109498811A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 魏福榮;聶麗云;吳修艮
• 申請（專利權）人: 江蘇吉貝爾藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4439;A61K31/216;A61K31/5415;A61K9/20;A61P1/04;A61P29/00
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一種包含鉀離子競爭性酸阻滯劑和非甾體抗炎藥的復方制劑，其特征在于是由鉀離子競爭性酸阻滯劑和一種非甾體抗炎藥組成的內外多層制劑，內外層藥物中間有一隔離層，阻斷鉀離子競爭性酸阻滯劑和非甾體抗炎藥接觸。鉀離子競爭性酸阻滯劑例如氘代沃諾拉贊可抑制胃酸分泌，改善胃酸增多、上腹部疼痛等臨床癥狀，可減低非甾體抗炎藥例如醋氯芬酸對胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和潰瘍的發生率，從而起到對胃的保護作用。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體的說，涉及一種由鉀離子競爭性酸阻滯劑、非甾體抗炎藥和藥用輔料經特定工藝制備而成的復方制劑。

背景技術

鉀離子競爭性酸阻滯劑氘代沃諾拉贊是一種新型的胃酸分泌抑制劑，具體結構式如下 :

。

在胃酸從胃壁細胞分泌的最后步驟中，它能競爭性地抑制鉀離子和氫-鉀 ATP 酶的結合，因而被歸于鉀-競爭性的酸抑制劑。氘代沃諾拉贊具有強勁、持久的胃酸分泌抑制作用，能抑制醋氯芬酸及非甾體抗炎藥引起的胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發。

目前，質子泵抑制劑 (PPI) 已被廣泛處方用于酸相關疾病的一線治療。但 PPI并不總是能夠提供足夠的療效，同時，胃酸分泌抑制效果可能也會因人而異，這是由于參與PPI 代謝的一種蛋白 CYP2C19，其編碼基因在不同個體中具有基因多態性。但氘代沃諾拉贊并不主要由 CYP2C19 代謝，同時氘代沃諾拉贊對質子泵的抑制作用，無需酸的激活，該藥以高濃度進入胃中，在首次給藥時，便能產生最大的抑制效應，而且該效應可持續24小時。

非甾體抗炎藥物被引入解熱、鎮痛和抗炎領域已有數十年的歷史。其中，醋氯芬酸為一種新合成的口服有效的非類固醇類，苯乙酸類抗炎、解熱、鎮痛藥物。在結構上，與雙氯芬酸和芬氯芬酸有關。在臨床實踐中，本品的藥理作用與其他非類固醇類藥物(NSAIDs)相比，它在急、慢性炎癥實驗模型中以具有明顯廣泛的抗炎作用、強力的鎮痛和解熱以及胃毒性作用為特征。臨床上適用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎等。也適用于各種疾病引起的疼痛和發熱。

醋氯芬酸和其他非甾體抗炎藥一樣，在治療過程中的任何時候，都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史，既往有胃腸道病史（潰瘍性大腸炎，克隆氏病）的患者應謹慎使用非甾體抗炎藥，以免病情惡化。當患者服用該藥發生胃腸道出血或潰瘍時，應停藥，老年患者使用非甾體抗炎藥出現不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。

醋氯芬酸藥物能直接致胃黏膜損傷，能透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜的保護作用，于是胃酸就可逆地彌散到組織中損傷細胞，致毛細血管破損而出血。因此減少醋氯芬酸對胃腸道的副作用具有重要的現實意義。

發明內容

本發明對上述不足之處提供了一種含有鉀離子競爭性酸阻滯劑和非甾體抗炎藥的復方制劑的新的制備方法，其中內外多層包合是本發明的技術關鍵。合理的制備方法可保持兩個藥物性質的穩定。

本發明要解決的問題是：①要使非甾體抗炎藥在胃內形成一個穩定的弱堿性小環境，必須保證非甾體抗炎藥與鉀離子競爭性酸阻滯劑進行配比使用；②非甾體抗炎藥與鉀離子競爭性酸阻滯劑不直接接觸；③制劑技術必須簡單易行，不能造成企業負擔，進而把費用攤到患者身上。④保證崩解釋放速度，否則等非甾體抗炎藥溶出時，弱堿性環境已消失，起不到應有效果。

本發明是這樣實現的 ：①將非甾體抗炎藥原料與賦形劑、穩定劑、崩解劑混勻，壓制片芯 ；②用胃溶型包衣劑包薄膜衣 ；③將鉀離子競爭性酸阻滯劑加入粘合劑混勻，加入適量溶劑潤濕，對非甾體抗炎藥進行外包衣。