[發(fā)明專利]一種含有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子10的膠原緩釋水凝膠

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710833485.6
• 申請(qǐng)日: 2017-09-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108338967B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王曉杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江唯美生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K38/18;A61K47/42;A61K47/10;A61K47/36;A61P17/02
• 代理公司: 北京慕達(dá)星云知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

本發(fā)明提供了人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子10的膠原緩釋水凝膠，其包括人FGF10和輔料，其中輔料包括膠原蛋白、泊洛沙姆407、甘油和海藻糖。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于蛋白質(zhì)或多肽藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子10的緩釋水凝膠制劑。

技術(shù)背景

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF10)是FGF家族的第10個(gè)成員，具有營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)損傷修復(fù)、誘導(dǎo)缺血區(qū)血管形成等功能，可顯著加速急性損傷愈合。然而將FGF10應(yīng)用于慢性炎性創(chuàng)面的修復(fù)時(shí)，效果并不理想(Sandborn WJ1,Sands BE,Wolf DC et al.Repifermin(keratinocyte growth factor-2)for thetreatment of active ulcerative colitis:a randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-escalation trial.[J]Aliment Pharmacol Ther.2003,17(11):1355-64)。主要原因在于慢性創(chuàng)面存在炎癥因子調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，使成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子10很容易被細(xì)胞外蛋白酶降解而減弱其藥理作用。因此，將FGF10應(yīng)用在皮膚潰瘍等慢性炎性創(chuàng)面，其效果受到極大影響。因此，如何有效地保護(hù)和緩慢釋放生長(zhǎng)因子成為臨床上亟待解決的問(wèn)題。

與合適載體材料結(jié)合，可以使生長(zhǎng)因子免受蛋白酶水解，并在創(chuàng)面局部緩慢有效釋放。溫敏型水凝膠是一種常溫下為液體，溫度升高可以自動(dòng)凝結(jié)為膠狀的高分子材料，其在水中溶脹可保持大量水分并具有三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。水凝膠因其結(jié)構(gòu)與體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)相似而被廣泛應(yīng)用于組織工程和藥物控制釋放的研究。泊洛沙姆是一類具有反向溫度敏感特性的高分子材料，其黏度隨著溫度的升高而升高。通過(guò)調(diào)整鏈段比例能夠得到溶液-凝膠溫度范圍在20～85℃的親水凝膠。但是，以泊洛沙姆為母體制備溫敏材料時(shí)，高濃度的泊洛沙姆往往具有一定的細(xì)胞毒性，因此可以產(chǎn)業(yè)化的溫敏凝膠需要降低泊洛沙姆的使用量，并具有較低的膠凝溫度。

本發(fā)明通過(guò)大量工作，篩選安全性能高的藥用輔料泊洛沙姆為母體，利用膠原作為載藥材料，以海藻糖作為穩(wěn)定劑，從大量研究中發(fā)明了一種FGF10與膠原載體復(fù)合的泊洛沙姆溫敏水凝膠制劑，可以有效減少泊洛沙姆的用量并且可使FGF10在三維空間環(huán)境中免受蛋白酶水解，在創(chuàng)面局部緩慢有效釋放FGF10，對(duì)FGF10起到保護(hù)作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供可行的FGF10緩釋水凝膠的制劑，其中包括FGF10蛋白，溫敏凝膠基質(zhì)泊洛沙姆407、藥物載體材料膠原蛋白、蛋白保護(hù)劑甘油及海藻糖。

優(yōu)選在本發(fā)明的制劑中，F(xiàn)GF10蛋白和膠原蛋白、泊洛沙姆407、甘油、海藻糖的重量比為0.1-1.0：1.8-5.0：15-25：0.5-5.0：0.2-2.0，其余成分為水。

另外也優(yōu)選本發(fā)明的制劑還含有pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選含有10～20mM檸檬酸和檸檬酸鈉。優(yōu)選本發(fā)明的制劑的pH為5.0-6.6，優(yōu)選為6.5。

本發(fā)明具有以下有益效果：水凝膠具有在35℃以下呈液態(tài)，在35℃立即凝固成固態(tài)凝膠的性質(zhì)。在25℃儲(chǔ)存3個(gè)月，F(xiàn)GF10的活性和純度幾乎沒(méi)有改變，對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性。

為了便于理解，以下將通過(guò)具體的附圖、實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。依據(jù)本說(shuō)明書(shū)的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見(jiàn)的。另外，本發(fā)明引用了公開(kāi)文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容均納入本文進(jìn)行參考，就好像它們的全文已經(jīng)在本文中重復(fù)敘述過(guò)一樣。

附圖說(shuō)明