[發(fā)明專利]一種多細胞靶向脂質(zhì)體

在審

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• 申請日: 2017-09-14
• 公開（公告）號: CN109498817A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐宇虹;謝舫
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/68;A61K39/44;A61K39/395;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 上海光華專利事務(wù)所(普通合伙) 31219
• 代理人: 李艷;許亦琳

本發(fā)明屬于脂質(zhì)體制劑在腫瘤藥物制備中的應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種多細胞靶向脂質(zhì)體的構(gòu)建和應(yīng)用，因為單個脂質(zhì)體中包含了多個針對不同細胞的抗體，并通過分子自組裝構(gòu)成具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和體內(nèi)長循環(huán)特性的脂質(zhì)體，通過抗體的作用可以序貫或者同時結(jié)合多個不同的細胞，促進不同細胞間的識別、通訊、細胞毒性、促凋亡或清除等作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑、脂質(zhì)體藥物載體和抗體靶向技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種與免疫效 應(yīng)細胞和靶細胞同時作用的多細胞靶向脂質(zhì)體藥物制劑。

背景技術(shù)

脂質(zhì)體是一種基于磷脂和/或膽固醇構(gòu)成的具有雙分子層囊泡狀結(jié)構(gòu)的藥物載體。脂質(zhì) 體是人工制備的由脂質(zhì)分子形成的雙分子層囊泡。由于脂質(zhì)分子具有親水頭部和疏水尾部，

其可以在內(nèi)部水相中(內(nèi)水相)包載親水性藥物，在脂質(zhì)雙層膜中則可以嵌入疏水性藥 物。此外，由于脂質(zhì)體具有良好的組織相容性，毒性低、生物安全，使其在藥物輸送體系 領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注與應(yīng)用。尤其是脂質(zhì)體靶向技術(shù)的發(fā)展，賦予了脂質(zhì)藥物載體獨特 的體內(nèi)行為，使其具有向靶點部位富集，進而與靶細胞特異性相互作用的能力。人們希望， 通過優(yōu)化靶點的選擇，以及通過改進靶向配體的結(jié)構(gòu)及性能，能夠轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)體藥物臨床 療效的改善，包括降低藥物系統(tǒng)毒性、提高治療指數(shù)等。

靶向脂質(zhì)體藥物輸送系統(tǒng)的研發(fā)思路是，針對以腫瘤細胞表面高表達或特異性表達的 受體為靶標(biāo)，設(shè)計各種類型的主動靶向配體和藥物載體。根據(jù)這一設(shè)計思路開發(fā)而來的主 動靶向藥物具有相比于無靶向載體輸送的游離藥物更優(yōu)化的病灶部位靶向能力，例如靶部 位藥物濃度的提高、藥效學(xué)的改善等。然而，由于這一類靶向給藥系統(tǒng)的只作用于某一特 定種類的腫瘤細胞，因此不但不足以有效清除腫瘤，反而可能誘發(fā)微小殘留病變、腫瘤多 藥耐藥等問題的產(chǎn)生。

近年來，得益于人們對腫瘤異質(zhì)性的認識的提升，單細胞靶向局限性背后的機理得以 闡明。比如，不同患者間腫瘤分子標(biāo)記的差異，同一患者同一腫瘤內(nèi)的不同腫瘤細胞間分 子標(biāo)記的差異，同一腫瘤內(nèi)存在不同的細胞種類及其相互作用等。針對腫瘤異質(zhì)性的特點， 研究人員將靶向輸送的設(shè)計思路進行了擴展。比如，雙靶點脂質(zhì)體能夠增強載體和細胞間 的結(jié)合能力，促進細胞對藥物的攝取；靶向腫瘤相關(guān)細胞的藥物載體可通過其它機制抑制 腫瘤生長，如作用于腫瘤新生血管、成纖維細胞、腫瘤干細胞等。

雖然這類靶向輸送技術(shù)帶來一定程度的治療改善，其設(shè)計思路仍然沒有跳出單細胞靶 向的既定框架。腫瘤內(nèi)部不同細胞間存在著廣泛的動態(tài)相互作用，例如淋巴細胞浸潤、巨 噬細胞吞噬、抗原遞呈、基于細胞因子和外泌體的細胞間通訊等，這些相互作用既包括抑 制腫瘤生長的免疫監(jiān)視和清除，也包括促進腫瘤生長的微環(huán)境。并且，阻斷或促進這些細 胞間相互作用已在臨床實踐中證明是可行且有效的，例如基于抗原特異性T細胞的疫苗療 法、依賴于NK細胞細胞毒性作用的抗體療法、阻斷腫瘤免疫逃逸作用的免疫哨卡抑制劑 療法等。相比之下，單一細胞靶向的藥物輸送系統(tǒng)只能通過針對特定靶細胞調(diào)節(jié)生理過程， 卻無法利用腫瘤組織內(nèi)細胞間的相互作用而實現(xiàn)有效治療。

由此，將針對不同細胞的抗體修飾在單個脂質(zhì)體上，通過分子自組裝構(gòu)成具有穩(wěn)定結(jié) 構(gòu)和體內(nèi)長循環(huán)特性的脂質(zhì)體，通過抗體的作用序貫或者同時結(jié)合多個不同的細胞，從而 實現(xiàn)促進或阻斷細胞間相互作用，以調(diào)節(jié)不同細胞間的識別、通訊、細胞毒性、促凋亡或 清除等作用。并且，利用脂質(zhì)藥物載體，實現(xiàn)針對多細胞的靶向藥物輸送，改善藥理作用的同時，避免組合療法中可能出現(xiàn)的藥物相互作用等問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠序貫或者同時 結(jié)合多種不同細胞的多細胞靶向脂質(zhì)體藥物制劑及其制備與應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述目的以及其他相關(guān)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面，提供一種多細胞靶向脂質(zhì)體，其結(jié)構(gòu)中包括脂質(zhì)體、修飾于脂質(zhì)體 表面的主要抗體和輔助抗體，所述主要抗體特異性結(jié)合靶細胞表面的靶分子，所述輔助抗體 特異性結(jié)合于免疫效應(yīng)細胞。