[發明專利]8-甲氧基補骨脂素的結構修飾物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710826430.2
• 申請日: 2017-09-14
• 公開（公告）號: CN109503612B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 柳春梅;趙瑩;李兵;王賽;朱慧澤;孫雨
• 申請（專利權）人: 北京農學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/366;A61P31/04;A61P1/12
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;任鳳華

本發明公開了8?甲氧基補骨脂素的結構修飾物及其制備方法與應用。本發明所提供的8?甲氧基補骨脂素的結構修飾物為式1所示的化合物B₂₀或式2所示的化合物A₁₀。化合物B₂₀在64μg/mL的濃度下對產腸毒素大腸桿菌的抑菌活性是8?甲氧基補骨脂素的2.3倍；化合物A₁₀在64μg/mL的濃度下對產腸毒素大腸桿菌的抑菌活性是8?甲氧基補骨脂素的2.4倍。本發明的化合物B₂₀和化合物A₁₀可用于制備治療和/或預防仔豬腹瀉的藥物。

技術領域

本發明涉及天然化合物的結構修飾領域中8-甲氧基補骨脂素的結構修飾物及其制備方法與應用。

背景技術

仔豬腹瀉是生豬養殖的多發病之一，對生豬的生長影響很大，許多養殖廠因為沒有有效的治療手段，導致仔豬發育緩慢，有的甚至引起大量死亡，造成巨額經濟損失。在引起仔豬腹瀉的諸多病原菌中，產腸毒素性大腸桿菌(Enterotoxigenic Escherichia.coli，ETEC)是引起仔豬腹瀉的主要致病因子。目前主要治療手段是使用抗生素，然而大量抗生素的使用甚至是濫用帶來嚴重的耐藥性和藥物殘留等問題。從生物合成的天然物質中發現生物活性并以此為先導化合物仍是當前藥物創制的一條重要途徑。

8-甲氧基補骨脂素(如式A所示)屬呋喃香豆素類化合物，該化合物在臨床治療白癜風和銀屑病主要是通過光敏反應發揮生物效應。補骨脂素光化學療法(PUVA)是美國FDA以及歐洲許多國家認可的治療白癜風和牛皮癬的最好方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是如何提高8-甲氧基補骨脂素對產腸毒素大腸桿菌的抑菌活性。

為了解決以上技術問題，本發明提供了8-甲氧基補骨脂素的結構修飾物或其藥用鹽。

本發明所提供的一種8-甲氧基補骨脂素的結構修飾物為如式1所示的化合物：

式1所示的化合物在下文中稱為化合物B₂₀。

本發明還提供了含有化合物B₂₀或其藥用鹽的抗菌藥物。

其中，所述抗菌藥物對產腸毒素大腸桿菌具有抑制作用。

上述抗菌藥物中，所述抗菌藥物的活性成分可為化合物B₂₀或其藥用鹽，所述抗菌藥物的活性成分還可含有其它成分，所述抗菌藥物的其它活性成分本領域技術人員可根據對產腸毒素大腸桿菌的抑菌效果確定。

化合物B₂₀或其藥用鹽在制備治療和/或預防仔豬腹瀉產品(藥物或飼料)中的應用也屬于本發明的保護范圍。

本發明還提供了制備化合物B₂₀的方法。

本發明所提供的制備化合物B₂₀的方法，包括：

1)用8-甲氧基補骨脂素制備8-羥基補骨脂素，

2)用8-羥基補骨脂素制備化合物B₂₀。

上述方法中，所述1)可為在三溴化硼的作用下，脫掉8-甲氧基補骨脂素的甲氧基生成羥基，得到8-羥基補骨脂素；和/或，

所述2)是在堿性條件(比如：碳酸鉀或碳酸鈉)下，使8-羥基補骨脂素與N-二甲基-2-氯-乙胺進行取代反應，得到8-羥基補骨脂素。

上述方法中，所述1)具體包括在冰浴的條件下，用二氯甲烷溶解8-甲氧基補骨脂素得到8-甲氧基補骨脂素溶液；在0-10℃，攪拌下向所述8-甲氧基補骨脂素溶液中滴加三溴化硼，三溴化硼滴加完畢后，在15-30℃反應(如20-30℃或15-25℃)，得到8-羥基補骨脂素。