[發明專利]非馬沙坦鉀鹽三水合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710823472.0
• 申請日: 2017-09-13
• 公開（公告）號: CN107586289A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 楊泓;竇春水;劉增花;劉麗華;尹紀云
• 申請（專利權）人: 濰坊新益制藥技術有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙)11411
• 代理人: 錢紅雪

技術領域

本發明涉及非馬沙坦領域，尤其是一種非馬沙坦鉀鹽三水合物的制備方法。

背景技術

非馬沙坦是韓國保寧制藥株式會社開發的一種新型非肽類血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥，2010年在韓國上市，商品名為Kanarb，其活性成分是非馬沙坦鉀鹽三水合物。

非馬沙坦作為最新一代的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)，相對于氯沙坦、奧美沙坦酯等其他沙坦類藥物，表現出快速有效的抗高血壓效果，能更有效的降低心臟舒張壓，而且安全性更高。2013年該藥在俄羅斯、墨西哥和巴西上市。非馬沙坦很有潛力成為未來二十年內最優異的ARB類藥物。

目前非馬沙坦鉀鹽三水合物制備方法主要有兩種，一種是先將三苯甲基非馬沙坦中間體I，用稀酸脫去保護基形成化合物A，再與勞氏試劑反應生成非馬沙坦Fima，最后與鉀鹽反應得到非馬鉀鹽化合物，見反應式(II)；如韓國保寧制藥的專利WO9608476A1就是采用這個路線，將三苯甲基非馬沙坦中間體I在四氫呋喃溶劑中，加入4N鹽酸脫保護，室溫攪拌2小時后，氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯將脫去保護基的非馬沙坦中間體萃取出來，再與勞氏試劑在甲苯中回流，形成硫代羰基，得到非馬沙坦，非馬沙坦與異辛酸鉀在異丙醇中回流，最后得到非馬沙坦鉀鹽化合物。

專利WO9955681A1、KR20020061850和US2004266800A1報道了另一種合成非馬沙坦鉀鹽方法，先將三苯甲基非馬沙坦中間體I與勞氏試劑在甲苯中加熱反應，使羰基硫代生成B；再在甲醇中回流脫去三苯甲基保護，得到非馬沙坦，最后非馬沙坦與異辛酸鉀在異丙醇中回流，生成非馬沙坦鉀鹽見反應式(III)。

上述兩種方法都至少需要三步反應：脫保護、羰基硫代、形成鉀鹽，只是反應前后順序變化了一下，所有反應幾乎都需要加熱。并且最后都還需要在含水的有機溶劑中結晶，才能得到非馬沙坦鉀三水合物。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的是提供一種非馬沙坦鉀鹽三水合物的制備方法，能夠簡化步驟，提高產率。

為了實現上述目的，本發明提供了如下技術方案：

一種非馬沙坦鉀鹽三水合物的制備方法，包括以下步驟：

a)2-正丁基-5-二甲氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯甲基-5-四唑基)-4-聯苯基]甲基]-4-嘧啶酮與勞氏試劑在甲苯中加熱至90℃，保溫攪拌6小時，反應液降至室溫，濾除不溶物，濾液減壓濃縮、干燥，即得硫代酰胺化合物。

b)將步驟a)得到的硫代酰胺化合物加入到溶劑中，攪拌降溫至0～10℃，加入酰鹵，在20～40℃保溫反應0.5～4小時，脫去保護基三苯甲基；反應結束后用堿性物質將反應體系的pH調節至6～10，真空濃縮至干，純化，再加入四氫呋喃與水的混合液，加熱溶解，并在攪拌下自然冷卻至室溫析出結晶，過濾，用四氫呋喃與水混合液淋洗，真空干燥，即得非馬沙坦鉀鹽三水合物。

優選地，所述酰鹵如式(I)所示：

其中，R為含1～5個碳原子的直鏈或帶有取代基的烷基、烷氧基、芳烴基或芳烴氧基；

X為氯、溴或碘。

優選地，所述酰鹵為乙酰氯、丙酰氯、氯乙酰氯、苯甲酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酰氯或乙酰溴，優選乙酰氯、氯乙酰氯或乙酰溴。

優選地，所述酰鹵為亞硫酰氯、磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯或對甲苯磺酰氯。

優選地，所述溶劑為低級醇，或者低級醇與其他有機溶劑的混合物。

優選地，所述低級醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇；

所述其他有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環或四氫呋喃。

優選地，步驟b)中所述堿性物質為碳酸鉀、碳酸氫鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化鉀或異辛酸鉀。

優選地，所述2-丁基-5-二甲氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2-(N-三苯甲基-5-四唑基)-4-聯苯基]甲基]-4-嘧啶酮與所述勞氏試劑的質量比為10:7；

所述溶劑的體積用量與所述硫代酰胺化合物的質量比為(1～20)：1(mL/)；所述酰鹵與所述硫代酰胺化合物的物質的量比為(1～10)：1。

優選地，步驟b)中，調節反應體系的pH之后，真空濃縮至干之間，還包括減壓旋蒸出大部分溶劑，過濾，固體用有機溶劑洗滌或萃取。

優選地，固體用溶劑洗滌中溶劑為異丙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇、叔丁醇、石油醚或乙酸乙酯；