[發明專利]吲哚類化合物作為抗腫瘤侵襲、轉移及組織纖維化藥物的應用及藥物

有效

• 申請號: 201710822390.4
• 申請日: 2017-09-13
• 公開（公告）號: CN107550904B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 洪偉;桑曉宏;常喆;楊信怡;游雪甫;王昊;張浩;孫宇彤;朱選利;王喆
• 申請（專利權）人: 北方民族大學;中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;C07D209/42;A61P35/00;A61P11/00;A61P9/00;A61P43/00
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 郁旦蓉;李兵

本發明提供以下結構式的吲哚類化合物在制備抑制細胞、組織、器官纖維化藥物中的用途，還提供該吲哚類化合物在制備治療癌癥藥物中的應用。其中，R為H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或堿金屬、堿土金屬或銨基。

技術領域

本發明涉及一種吲哚類化合物抗腫瘤侵襲轉移及組織纖維化的應用，屬于藥物化學領域，特別是腫瘤和纖維化疾病治療相關領域。

背景技術

組織細胞的上皮-間質轉化(EMT)，是指上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞特征的生物學過程。EMT在胚胎發育、慢性炎癥、組織重建、癌癥侵襲/轉移和多種臟器纖維化疾病中發揮了重要作用，其主要特征為細胞黏附分子(如E-cadherin)表達減少、細胞骨架角蛋白向波形蛋白(Vimentin)轉化等。通過EMT，上皮細胞喪失細胞極性、降低與基底膜的連接等上皮細胞表型，獲得較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細胞外基質的能力等間質細胞(如成纖維細胞)表型。EMT是上皮細胞來源的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程。在EMT過程中，有很多因子可以誘發細胞發生EMT，其中TGF-β1發揮了關鍵作用。

成纖維細胞向肌成纖維細胞轉分化，是指在炎癥、免疫、損傷等因子刺激下，組織中的成纖維細胞(原有或經上皮細胞EMT轉化生成)通過功能和表型改變轉化為具有膠原合成和收縮能力的肌成纖維細胞的生物學過程。如臟器(如肝、肺、腎等)正常組織間隙逐漸為大量肌成纖維細胞侵潤、填充、替代，則最終形成基質沉積與疤痕樣組織，使臟器呈纖維化病理特征。炎癥損傷等條件下，一些細胞因子的產生對成纖維細胞的轉分化起活化作用。其中，轉化生長因子β1 (TGF-β1)的過表達是促進多種臟器纖維化發生發展的關鍵因素。

在TGF-β信號通路中，TGF-β1首先結合于靶組織細胞(如肺上皮細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞)的TGF-βII型受體(TGFBR2)，再募集TGF-βI型受體(TGFBR1)形成受體多聚體復合物。TGFBR2 磷酸化TGFBR1位于胞內的絲氨酸殘基，活化的TGFBR1又可磷酸化細胞內受體相關Smad蛋白，如Smad 2/3。磷酸化的受體相關Smad 蛋白與Smad4結合進入細胞核，參與DNA轉錄與信號調控，并激活下游靶基因的轉錄和表達。

發明內容

課題組前期合成了一系列吲哚類化合物并申請了名為“吲哚類衍生物及其合成方法”的中國專利(公開號CN106243012A，公開日 2016-12-21，發明人洪偉、王昊、常喆、譚曉麗、楊浩、歐陽溢凡)，并通過計算機模擬計算推測出該類化合物可能有對TGF-β的抑制作用，本次課題組在后續的研究測試過程中意外發現CN106243012A申請中的實施例化合物20以及衍生的脂肪烷酯、水解后的羧酸以及對應的鹽對多種TGF-β中的1、II型有特別好的抑制作用，并且經過實驗初步證實了相關的抑制機理。

并且進一步在相關模型細胞的測試中，發現該系列化合物對某些病變模型細胞有相當好的抑制作用。

為此我們要求保護該化合物的制藥用途和含有該系列化合物的藥物。

吲哚類化合物在制備抗纖維化藥物中的應用，其特征在于，吲哚類化合物的結構式為

其中，R為H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或堿金屬、堿土金屬或銨基。

吲哚類化合物在制備抗人肺癌上皮細胞或人肺成纖維細胞或血管內壁細胞的纖維化藥物中的應用，其特征在于，吲哚類化合物的結構式為：

其中，R為H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或堿金屬、堿土金屬或銨基。

吲哚類化合物在制備抑制腫瘤侵襲、轉移藥物中的應用，其特征在于，吲哚類化合物的結構式為

其中，R為H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或堿金屬、堿土金屬或銨基。