[發(fā)明專利]具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710818523.0
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN107540569B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李子超;李曉雯;李群;高琪
• 申請（專利權(quán)）人: 青島大學(xué)
• 主分類號: C07C233/56
• 分類號: C07C233/56;C07C231/14;C07C227/18;C07C229/26;A61P35/00
• 代理公司: 貴州派騰知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 52114
• 代理人: 谷慶紅

本發(fā)明公開了一種具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其組合物，其制備方法包括：將昆布氨酸鹽酸鹽在氯化亞砜中回流，加入甲醇再回流，將多余的溶劑蒸去，調(diào)節(jié)至中性，至有白色沉淀析出，過濾，再用冰乙醇、乙醚洗滌，真空干燥，得到白色固體產(chǎn)物，再將N?(5?溴?2?羥基苯胺基)草酰乙酯溶于無水乙醇溶液中，緩慢的滴加到溶解有制得的6?N,N,N?三甲基?2?氨基甲酰甲胺鹽酸鹽的無水THF中，然后升溫反應(yīng)，溶液用稀鹽酸或者稀氫溴酸溶液調(diào)節(jié)至中性，至有白色沉淀析出，過濾，取沉淀物用乙醇重結(jié)晶，真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明制備的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其組合物通過將溴代環(huán)狀結(jié)構(gòu)的引入可以增強昆布氨酸對腫瘤細胞株的體外細胞毒活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其組合物。

背景技術(shù)

昆布氨酸是從褐藻、異索藻等植物中提取的一種非蛋白質(zhì)氨基酸，是一種高活性、無毒副作用的海洋天然產(chǎn)物，其可以有效抑制癌細胞生長。海洋來源的生物活性物質(zhì)，由于其結(jié)構(gòu)獨特，在獲得較高活性的同時，也往往具有較大的毒性。例如，研究人員對山東沿海海藻抗腫瘤活性的篩選研究發(fā)現(xiàn)，綠藻門孔石莼的提取物雖然對人體腔瘤KB細胞和HT-29細胞具有較高的細胞毒活性，但是也對人體正常細胞NIK-3T3也具有較大的毒性。而昆布氨酸是少數(shù)的具有高活性、低毒性的海洋天然產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，昆布氨酸對老鼠靜脈注射的急性毒性為394mg/kg，為實際無毒級的非蛋白氨基酸。

因為藥物呈現(xiàn)的生物活性主要依賴于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化會引起藥物理化性質(zhì)的變化，從而影響藥物的吸收和分布、對酶和受體的結(jié)合以及藥物的代謝。本發(fā)明通過生物等排置換、引入環(huán)狀基團改變立體結(jié)構(gòu)等方法合成昆布氨酸的衍生物，研究發(fā)現(xiàn)溴代環(huán)狀結(jié)構(gòu)的引入可以增強昆布氨酸對腫瘤細胞株的體外細胞毒活性，這也是本發(fā)明的核心目的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了彌補上述抗癌藥研究和應(yīng)用現(xiàn)狀中的不足，利用天然的海洋非蛋白氨基酸——昆布氨酸，通過溴代環(huán)狀結(jié)構(gòu)的引入，提供一種具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其組合物。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其組合物，所述昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)式為：

進一步地，所述昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)式中負離子A^—是Cl ^—或者Br^—或者NO₃^—。

進一步地，一種具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其組合物的制備方法包括以下步驟：

(1)6-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成：將昆布氨酸鹽酸鹽在氯化亞砜中回流2-3h，然后加入甲醇，繼續(xù)回流3-8h，將多余的溶劑蒸去，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至中性，至有白色沉淀析出，過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得到白色固體產(chǎn)物，白色固體產(chǎn)物的產(chǎn)率為43.7-68.1％；

(2)昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物的合成：將N-(5-溴-2-羥基苯胺基) 草酰乙酯溶于無水乙醇溶液中，在冰浴條件下，緩慢的滴加到溶解有步驟(1) 制得的6-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰甲胺鹽酸鹽的無水THF中且維持反應(yīng) 60min，然后升溫至35-85℃，加熱反應(yīng)4-10h，溶液用稀鹽酸或者稀氫溴酸溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，至有白色沉淀析出，將溶液過濾，取沉淀物用乙醇重結(jié)晶，真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所述目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為33.7-61.5％；

(3)將步驟(2)中制得的目標(biāo)產(chǎn)物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑用常規(guī)的藥劑混合、制備技術(shù)做成商品藥物組合物。

進一步地，所述步驟(1)中加入的甲醇與昆布氨酸鹽酸鹽的摩爾比為1-10： 1。