[發明專利]一種頭孢替安鹽酸鹽有機堿組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710814527.1
• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN107519172A
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 葉天健;陳鑫;王晨竹;蔡翔
• 申請（專利權）人: 浙江永寧藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K47/18;A61K9/14;A61P31/04
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司33212
• 代理人: 朱瑩瑩

技術領域

本發明屬于藥物制劑，主要涉及頭孢替安鹽酸鹽有機堿組合物及制備方法。

背景技術

頭孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽。其結構式為：

頭孢替安最早由日本武田藥品工業株式會社研制開發，制品為二鹽酸鹽，并加有一定量的無水碳酸鈉。常用其二鹽酸鹽，為白色或微黃色粉末；略有特異臭；加水即泡騰溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。

本品為第二代頭孢菌素類抗生素。對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用較優，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。其作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶酰化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態變長，最后溶解和死亡。

臨床上應用本品治療敏感菌所致下列感染：1、術后感染。2、燒傷感染。3、皮膚軟組織感染：皮下膿腫、癰、癤等。4、骨和關節感染：骨髓炎、化膿性關節炎。5、呼吸系統感染：扁桃體炎(扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫)、支氣管炎、支氣管夸張合并感染、肺炎、肺化膿癥、膿胸等。6、膽道感染：膽管炎、膽囊炎等。7、泌尿生殖系統感染：腎盂腎炎、膀胱炎、尿路炎、前列腺炎、子宮內膜炎、盆腔炎、子宮旁組織炎、附件炎、前庭大腺炎等。8、耳、鼻、喉感染：中耳炎、副鼻竇炎、鼻竇炎。9、其他：敗血癥、腦脊膜炎、腹膜炎等。

目前，頭孢替安在臨床上使用的制劑均為頭孢替安鹽酸鹽與碳酸鈉混粉制劑。由于制劑中加入了大量的無水碳酸鈉，因此，這種混粉制劑在生產和臨床應用上存在諸多不利因素：

1)、頭孢替安混粉分裝后需要進行抽真空，造成生成工藝繁瑣。

2)、由于制劑中加入了大量的無水碳酸鈉，強堿性環境容易引起頭孢替安雜質的產生，進一步引起假陽性或副反應。

3)、藥品溶解時，鹽酸與碳酸鈉發生反應，會產生大量的二氧化碳，致使瓶體內壓力過大，可能造成藥液進出，瓶內壓力甚至能將注射器活塞彈出，嚴重者導致爆瓶，從而浪費藥物，降低療效。甚至對醫護人員產生人身傷害的潛在危險性。

4)、在給靜脈滴注時，產生的二氧化碳氣泡不易排盡，對澄清度觀察造成困難。

5)、無水碳酸鈉，堿性強，使制劑穩定性降低，大量注射易發生堿中毒癥。

6)、由于鈉離子的存在，有一定的局部刺激性，降低了患者的順應性及療效。

7)、大量的鈉離子，限制了臨床應用范圍，對心、腎功能不全者、水腫患者、新生兒、孕婦及老年人使用會加重生理負擔，增加不良反應，影響療效。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種含頭孢替安鹽酸鹽的藥物制劑及其制備方法。其制劑質量穩定可控、不良反應小以及工藝簡便。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種注射用頭孢替安鹽酸鹽組合物，其處方組成為：頭孢替安鹽酸鹽、藥用有機胺，藥用有機胺為二異丙醇胺、三異丙醇胺、葡甲胺的任一種，優選葡甲胺。所述的頭孢替安鹽酸鹽無菌粉和藥用輔料的粒徑均為為70～120μm，優選80～110μm。

其中藥用有機胺的作用是調節制劑的pH值，使之符合國家關于制劑pH值范圍的要求，同時增加頭孢替安的溶解性例如葡甲胺既含有胺基和親水基也含有親油基，作為具有pH值調節劑和增溶劑作用的藥用輔料已收載于FDA《非活性組分指南》(注射劑)。英國準許用于注射用制劑中。

另外，葡甲胺也可與頭孢替安鹽酸鹽結合成鹽，成鹽后的葡甲胺的空間結構較大，有效控制了其二聚體雜質的生成，從而提高穩定性，無論在樣品制備過程中還是存放過程中，均能有效降低主成分的降解作用。因此，葡甲胺還具有穩定劑的作用，所述頭孢替安鹽酸鹽(以頭孢替安計)與藥用有機胺的摩爾比為1：2.5-3.5，優選1：3。為了確認本制劑中各個組分的比例，我們進行了相關試驗，主要依據是本品的國家標準，其pH值范圍應為5.7-7.2，我們嘗試了多個處方，如表1所示：

表1頭孢替安鹽酸鹽制劑處方配比

根據以上處方，我們檢測了溶液色、澄明度和pH值，結果如表2所示：

表2頭孢替安鹽酸鹽處方溶液色、澄明度和pH值檢測結果