[發明專利]前神經原性化合物在審
| 申請號： | 201710811262.X | 申請日： | 2010-01-11 |
| 公開（公告）號： | CN107595841A | 公開（公告）日： | 2018-01-19 |
| 發明（設計）人： | 史蒂文·L·麥克奈特;安德魯·A·皮珀;約瑟夫·M·雷迪;熱夫·德布拉班德爾 | 申請（專利權）人： | 得克薩斯州大學系統董事會 |
| 主分類號： | A61K31/403 | 分類號： | A61K31/403;A61K31/422;A61K31/437;A61K31/4439;A61K31/506;A61K31/415;A61K31/4155;A61K31/4192;A61K31/404;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/28;A61 |
| 代理公司： | 北京集佳知識產權代理有限公司11227 | 代理人： | 鄭斌,劉振佳 |
| 地址： | 美國得*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 神經 原性 化合物 | ||
1.一種用于在有相應需要的個體中促進產后哺乳動物神經發生和/或減少神經元細胞死亡的方法，該方法包括施用有效量的具有式(I)的化合物或其可藥用鹽：
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一個獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫代鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’下面根據(1)、(2)、(3)、(4)或(5)來定義：
(1)R和R’各自與C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯環：
其中R5、R6、R7和R8中的每一個獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6鹵代硫代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’中的每一個獨立地是氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；或
(3)R和R’各自與C2和C3一起形成含有5-6個環原子的稠合雜環，其中1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
(4)R和R’各自與C2和C3一起形成稠合的C5-C6環烷基環，其任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；或
(5)R和R’各自與C2和C3一起形成含有5-6個環原子的稠合雜芳環，其中1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳環任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；
L1是：
(i)C1-C3直鏈亞烷基，其任選被1-2個獨立選擇的Rc取代；或
(ii)直接連接式(I)的5元環中的N與式(I)中的A的鍵；
L2是：
(i)C1-C3直鏈亞烷基，其任選被1-2個獨立選擇的Rc取代；或
(ii)直接連接A式(I)中的A與式(I)中的Z的鍵；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一個獨立地選自氫、鹵素、C1-C3烷基或OR9；或
(ii)C＝O；或
(iii)C3-C5亞環烷基，其(a)被1個氧取代；且(b)任選還被1-4個獨立選擇的Ra取代；或
(iv)含有3-5個環原子的亞雜環烷基，其中1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亞雜環烷基(a)被1個氧取代；且(b)任選還被1-4個獨立選擇的Ra取代；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n為0、1或2；或
(v)含有5-6個環原子的雜環烯基，其中1-3個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環烯基任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
(vi)C6-C10芳基，其任選被1-4個獨立選擇的Rb取代；或
(vii)含有5-14個環原子的雜芳基，其中1-6個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基任選被1-4個獨立選擇的Rb取代；或
(viii)C8-C14芳基環烷基，其中：
(1)所述芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，且
(2)所述環烷基部分任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
或
(ix)含有8-14個環原子的芳基雜環基，其中：
(1)所述芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，且
(2)所述雜環基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環基部分任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
或
(x)含有8-14個環原子的雜芳基雜環基，其中：
(1)所述雜芳基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基部分任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；且
(2)所述雜環基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環基部分任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
或
(xi)含有8-14個環原子的雜芳基環烷基，其中：
(1)所述雜芳基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基部分任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；且
(2)所述環烷基部分任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
R9是氫；或被羥基或C1-C3烷氧基任選取代的C1-C3烷基；
R10和R11中的每一個獨立地選自下面(a)至(k)中共同所述的取代基：
(a)氫；
(b)C6-C10芳基，其任選被1-4個Rb取代；
(c)含有5-14個環原子的雜芳基，其中1-6個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基任選被1-4個Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基，其每一個任選地被1-3個Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6鹵烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
(g)C8-C14芳基環烷基，其中：
(1)所述芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，且
(2)所述環烷基部分任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
(h)含有8-14個環原子的芳基雜環基，其中：
(1)所述芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，且
(2)所述雜環基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環基部分任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
(i)含有8-14個環原子的雜芳基雜環基，其中：
(1)所述雜芳基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基部分任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；且
(2)所述雜環基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環基部分任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
(j)含有8-14個環原子的雜芳基環烷基，其中：
(1)所述雜芳基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基部分任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；且
(2)所述環烷基部分任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
(k)C3-C8環烷基或C3-C8環烯基，其每一個任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；以及
(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任選被1-4個Rb取代；或
(ii)含有5-14個環原子的雜芳基，其中1-6個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基任選被1-4個Rb取代；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基，其每一個任選地被1-3個Rd取代；或
(iv)C8-C14芳基環烷基，其中：
(1)該芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，且
(2)該環烷基部分任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
或
(v)含有8-14個環原子的芳基雜環基，其中：
(1)該芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，且
(2)所述雜環基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環基部分任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
或
(vi)含有8-14個環原子的雜芳基雜環基，其中：
(1)所述雜芳基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基部分任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；以及
(2)所述雜環基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環基部分任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
或
(vii)含有8-14個環原子的雜芳基環烷基，其中：
(1)所述雜芳基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基部分任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；且
(2)所述環烷基部分任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任選被1-4個Rb取代；或
(ii)含有5-14個環原子的雜芳基，其中1-6個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基任選被1-4個Rb取代；
(iii)C8-C14芳基環烷基，其中：
(1)所述芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，且
(2)所述環烷基部分任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
或
(iv)含有8-14個環原子的芳基雜環基，其中：
(1)所述芳基部分任選被1-4個獨立選擇的Rb取代，且
(2)所述雜環基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環基部分任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
或
(v)含有8-14個環原子的雜芳基雜環基，其中：
(1)所述雜芳基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基部分任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；且
(2)所述雜環基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述雜環基部分任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；
或
(vi)含有8-14個環原子的雜芳基環烷基，其中：
(1)所述雜芳基部分中的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基部分任選地被1-3個獨立選擇的Rb取代；且
(2)所述環烷基部分任選被1-4個獨立選擇的Ra取代；
Ra在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫代鹵烷氧基、氧代、硫氧代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出現時獨立地選自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6鹵烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代鹵烷氧基；C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、其中每一個的烷基部分任選地被1-3個獨立選擇的Re取代；
(bb)鹵素；羥基；氰基；硝基；-NH2；疊氮基；巰基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6鹵烷基)；C(O)OH；
-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6個環原子的C3-C6環烷基或雜環基，其中所述雜環基的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和雜環基中的每一個任選地被1-3個獨立選擇的Ra取代；且
(dd)含有5-6個環原子的苯基或雜芳基，其中所述雜芳基的1-2個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或雜芳基中的每一個任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素；羥基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6鹵烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代鹵烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基；
Rc在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫代鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出現時獨立地選自羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫代鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；以及
Re在每次出現時獨立地選自羥基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6鹵烷氧基；C1-C6硫代鹵烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6鹵烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亞烷基)-Cy，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-，且Cy是飽和、部分不飽和或芳族碳環或雜環的環系統；
假設當R和R’根據定義(3)來定義時，那么：
(i)L1和L2中的每一個必須是C1-C3亞烷基，其當A是CH2時任選被1-2個獨立選擇的Rc取代；或
(ii)Z必須不是含有5-14個(例如，5-6個或6個)環原子的雜芳基，其中1-6個環原子獨立地選自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述雜芳基任選被1-4個獨立選擇的Rb取代；例如，不是取代的吡啶，例如，不是被C1-C3烷基(例如CH3)取代的吡啶，例如，不是2-或6-甲基吡啶；
或其可藥用鹽。
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