[發明專利]硼的酯和酸化合物的合成

在審

• 申請號: 201710810795.6
• 申請日: 2005-03-24
• 公開（公告）號: CN107474062A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: I·弗瑞瑟·皮克斯吉爾;約翰·比斯霍普;克里斯多夫·寇爾納;珍－馬克·高曼姿;艾奇·吉瑟;羅伯特·賀特;文斯·艾默斯卡都;史蒂芬·蒙克;樓永;裘芬婷;維斯蘭納·R·庫爾卡尼
• 申請（專利權）人: 千禧藥品公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司72002
• 代理人: 過曉東

1.一種制備化學式(XIV)化合物或其硼酸酐的方法：

該方法包括如下步驟：

(e’)將化學式(XVIII)化合物：

或其酸加成鹽與化學式(XIXa)化合物偶聯：

其中：

基團-C(O)-X為活性酯，其是由N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸與肽偶聯劑接觸原位生成的，

以生成化學式(XXIII)化合物：

以及

(f’)將所述硼酸基團脫保護，以生成所述化學式(XIV)化合物或其硼酸酐。

2.如權利要求1所述的方法，其中在所述化學式(XIXa)中，基團-C(O)-X是O-(N-羥基丁二酰亞胺)酯。

3.如權利要求1所述的方法，其中所述化學式(XIXa)是由N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸與碳二酰亞胺肽偶聯劑和N-羥基丁二酰亞胺接觸原位生成的。

4.如權利要求3所述的方法，其中所述碳二酰亞胺肽偶聯劑是二環己基碳二酰亞胺。

5.如權利要求2、3或4所述的方法，其中所述的偶聯步驟(e’)包括如下步驟：

(i)在DMF中N-甲基嗎啡的存在下，將所述化學式(XVIII)化合物的酸加成鹽與化學式(XIXa)的化合物偶聯；

(ii)對反應混合物進行過濾；以及

(iii)收集過濾物。

6.如前述任一權利要求所述的方法，其中所述脫保護步驟(f’)包括如下步驟：

(i)提供包括所述化學式(XXIII)化合物、有機硼酸吸收劑、低級烷醇、C_5-8烴溶劑和含水無機酸的雙相混合物；

(ii)攪拌該雙相混合物以生成所述化學式(XIV)化合物；

(iii)分離其溶劑層；和

(iv)將所述化學式(XIV)化合物或其硼酸酐用有機溶劑萃取。

7.如權利要求6所述的方法，其中步驟(f')(iii)包括如下步驟：

(1)分離其溶劑層；

(2)調節所述水層至堿性pH值；

(3)用有機溶劑沖洗該水層；和

(4)將所述水層pH值調至約小于8。

8.如權利要求7所述的方法，其中在步驟(f')(iv)中，所述水層的pH至被調至約小于6。

9.如權利要求6所述的方法，其中在步驟(f')(iv)中，用二氯甲烷萃取所述化學式(XlV)化合物或其硼酸酐，將所述溶劑替換成乙酸乙酯，并通過加入己烷或庚烷使所述化學式(XlV)化合物或其硼酸酐結晶。

10.如權利要求1所述的方法，其中所述方法用于生產N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐，

其中將化學式(XVIII)化合物或其酸加成鹽與化學式(XIXa)化合物偶聯的步驟(e’)包括：

(i)提供(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸銨-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽和在DMF中的N-羥基丁二酰亞胺的溶液，隨后加入二環己基碳二酰亞胺以形成懸浮液；

(ii)提供在DMF中的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸和加入N-甲基嗎啡的溶液；

(iii)將來自步驟(ii)的溶液加入到步驟(i)的懸浮液中，通過加入N-甲基嗎啡調節所得到的懸浮液的pH值至7，過濾所述懸浮液，用叔丁基甲酯沖洗其過濾物，收集所述過濾物；

以及其中所述的脫保護步驟(f’)包括如下步驟：

(i)提供包括所述化學式(XXIII)化合物、甲醇、己烷和鹽酸的雙相混合物并在其中加入2-甲基丙烷硼酸；

(ii)攪拌該雙相混合物；

(iii)分離其溶劑層；和

(iv)用乙酸乙酯萃取N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐，隨后通過加入叔丁基甲酯使其結晶。