[發明專利]嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸在制備糖尿病及并發疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710810132.4
• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN107519500A
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 梁尚棟;李琳;鄒麗芳;王壽玉;袁輝龍;劉雙梅;李桂林;高云;徐宏;趙珊紅;賈天宇;石理冉
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/7105;A61P3/10
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明涉及糖尿病藥物用途發明領域，尤其是涉及嘌呤2Y12(P2Y12)受體小干擾核糖核酸【P2Y12受體短發夾核糖核酸(short hairpin RNA，shRNA)】可用于在制備治療糖尿病及并發疾病的藥物中的應用，其作用機理涉及抑制肝臟嘌呤2Y(P2Y)12受體介導的糖尿病及并發疾病。

背景技術

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一組代謝性臨床綜合征，隨著社會的發展和人們生活水平的提高糖尿病的患病率逐年升高，其致死率被列為大多數高收入國家疾病致死率的第五甚至第四位，成為僅次于癌癥、艾滋病、心腦血管病之后第4位需要優先考慮的疾病。糖尿病分為1型(胰島素依賴性)和2型(非胰島素依賴性)糖尿病。據估計，全球六個人里面就有一個人處于患糖尿病并發癥的危險中。國際糖尿病聯盟(IDF)的最新數據顯示：截止到2015年，全球已有4.15億糖尿病患者，預計2040年這一數據將會增長到6.42億。我國糖尿病人群的構成以2型糖尿病為主，占糖尿病人群的90％以上，嚴重影響著人民健康和社會發展。糖尿病患者主要表現為機體血糖的升高以及系列急慢性并發癥。糖尿病并發癥最常見有感覺、交感神經神經損傷、糖尿病心血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病視神經損傷等。糖尿病是低度炎性疾病，炎性物質可加重糖尿病并發病變。因此，對于糖尿病及并發疾病的防治工作已成為糖尿病研究領域的熱點和重點。

葡萄糖激酶(glucokinase，GK)己糖激酶家族中的一員，分子質量為52k，由448個氨基酸殘基構成。GK是糖代謝途徑中的關鍵酶，特異性地存在于胰腺β細胞和肝細胞，可促進胰島素分泌和葡萄糖代謝，參與糖代謝的各條途徑。GK具有雙重的生物學功能，肝臟GK參與葡萄糖磷酸化，加速糖原合成及葡萄糖代謝；胰腺β細胞中GK為葡萄糖敏感器，可促進高濃度葡萄糖狀態下胰島β細胞分泌胰島素來降低血糖。肝臟中的GK是糖酵解過程中第一步的限速酶，催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖，后者在胰島素作用下經過糖原合成途徑合成肝糖原儲存起來。因此，肝臟中的GK的主要作用是促進糖酵解，加速糖原合成和抑制糖異生，控制肝細胞對葡萄糖的攝取與利用，從而有效控制體內血糖平衡。研究表明，普通糖尿病患者及糖尿病動物模型體內葡萄糖激酶活性明顯降低，它可能對糖尿病的發生、發展產生重要影響，而增加GK活性可促進葡萄糖的磷酸化，促進糖原合成和胰島素釋放，從而改善糖耐量異常，提高胰島細胞功能，改善糖尿病癥狀。GK在控制血糖穩態和代謝中的作用主要表現為：一方面調節肝糖代謝，當空腹或血糖低時，GK活性低下，肝糖輸出增加，以保證重要器官的能量供給；餐后或血糖高時，GK活性增強，可促進肝糖原合成，抑制肝臟糖異生，以維持血糖穩態。糖尿病病變肝糖原合成減少，導致血糖增加，促進肝糖原合成有利于降低血糖。

嘌呤信號轉導(Purinergic signalling)主要是興奮嘌呤受體(Purinergic receptor)產生效應。P受體包含P1和P2受體，腺苷及其類似物作用于P1受體，三磷酸腺苷(ATP)及其類似物作用于P2受體。P2受體又分為配體門控非選擇性離子通道型受體(P2X受體)和促代謝型G蛋白偶聯型受體(P2Y受體)。研究表明嘌呤2Y12受體介導了肝細胞功能活動的調節,也為糖尿病疾病靶點防治提供了新思路。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸(shRNA)的第一個新用途，即嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸(shRNA)在制備防治糖尿病及并發疾病藥物應用

本發明的第二個目的在于提供嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸(shRNA)的第二個新用途，即嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸(shRNA)在制備高血糖引發的其它疾病的藥物應用。

本發明的第三個目的在于提供嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸(shRNA)的第二個新用途，即嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸(shRNA)在制備防治肝葡萄糖激酶功能異常介導相關疾病的藥物中的應用。

本發明的第四個目的在于提供嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸(shRNA)的第二個新用途，即嘌呤2Y12受體短發夾核糖核酸(shRNA)在制備治療肝組織嘌呤2Y12受體功能異常相關疾病的防治藥物中的應用。

本項目通過II型糖尿病大鼠模型實驗，探索嘌呤2Y12受體及其短發夾RNA(short hairpin RNA,shRNA)對糖尿病大鼠血糖、肝糖原、肝葡萄糖激酶的作用，旨在為糖尿病神的發病機制及防治措施探索新的實驗依據。