[發(fā)明專利]嘌呤2Y12受體拮抗劑在制備糖尿病神經(jīng)病理損傷疾病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710810111.2
• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN107648607A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁尚棟;王壽玉;劉雙梅;鄒麗芳;李桂林;高云;徐宏;趙珊紅;賈天宇;李琳;袁輝龍;石理冉
• 申請（專利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P3/10;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 南昌新天下專利商標(biāo)代理有限公司36115
• 代理人: 施秀瑾

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及糖尿病神經(jīng)病理損傷疾病、神經(jīng)病理痛藥物用途發(fā)明領(lǐng)域，尤其是涉及嘌呤2Y12(P2Y12)受體拮抗劑用于在制備降低糖尿病損傷所致的神經(jīng)病理損傷疾病、神經(jīng)病理痛的藥物中的應(yīng)用，其作用機(jī)理涉及抑制背根神經(jīng)節(jié)嘌呤2Y(P2Y)12受體介導(dǎo)的糖尿病神經(jīng)病理痛信息傳遞。

背景技術(shù)

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一組代謝性臨床綜合征，隨著社會的發(fā)展和人們生活水平的提高糖尿病的患病率逐年升高，其致死率被列為大多數(shù)高收入國家疾病致死率的第五甚至第四位，成為僅次于癌癥、艾滋病、心腦血管病之后第4位需要優(yōu)先考慮的疾病。糖尿病分為1型(胰島素依賴性)和2型(非胰島素依賴性)糖尿病。據(jù)估計(jì)，全球六個人里面就有一個人處于患糖尿病并發(fā)癥的危險中。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的最新數(shù)據(jù)顯示：截止到2015年，全球已有4.15億糖尿病患者，預(yù)計(jì)2040年這一數(shù)據(jù)將會增長到6.42億。我國糖尿病人群的構(gòu)成以2型糖尿病為主，占糖尿病人群的90％以上，嚴(yán)重影響著人民健康和社會發(fā)展。糖尿病患者主要表現(xiàn)為機(jī)體血糖的升高以及系列急慢性并發(fā)癥。糖尿病神經(jīng)病變是常見的糖尿病并發(fā)癥之一，其最常見的神經(jīng)病變類型是周圍神經(jīng)損傷，如手，足。糖尿病是低度炎性疾病，炎性物質(zhì)可加重糖尿病并發(fā)神經(jīng)損傷。糖尿病并發(fā)的周圍神經(jīng)病變以感覺異常為主，其中以疼痛最痛苦、最顯著。臨床多見于血糖控制不佳的患者，常表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肢體自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛(如燒灼感、蟻?zhàn)吒谢蜥槾谈?等，對于這些異常性感覺的治療方法很局限，嚴(yán)重時導(dǎo)致終身殘疾。因此，對于糖尿病神經(jīng)病理痛的防治工作已成為糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

初級感覺神經(jīng)節(jié)由中間的神經(jīng)元胞體以及緊密圍繞神經(jīng)元胞體的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞組成。新近的研究指出：切斷軸突、炎癥等損傷可激活初級感覺神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞，使衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物谷氨酰氨合成酶明顯增加，同時，其釋放的信號分子或炎性細(xì)胞因子含量增加，而這些信號分子或炎性細(xì)胞因子可加強(qiáng)神經(jīng)元的異常放電，從而使衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞成為疼痛信號傳遞通路中的重要部位。嘌呤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Purinergic signalling)主要是興奮嘌呤受體(Purinergic receptor)產(chǎn)生效應(yīng)。P受體包含P1和P2受體，腺苷及其類似物作用于P1受體，三磷酸腺苷(ATP)及其類似物作用于P2受體。P2受體又分為配體門控非選擇性離子通道型受體(P2X受體)和促代謝型G蛋白偶聯(lián)型受體(P2Y受體)。研究表明嘌呤2Y12受體介導(dǎo)了膠質(zhì)細(xì)胞功能活動的調(diào)節(jié),也為神經(jīng)病理痛的靶點(diǎn)防治提供了新思路。

本項(xiàng)目通過高糖高脂衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)，探索背根神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞嘌呤2Y12受體介導(dǎo)在糖尿病神經(jīng)損傷疾病中的作用；研究嘌呤2Y12受體拮抗劑對糖尿病神經(jīng)病理損傷的作用，旨在為糖尿病神經(jīng)病理損傷疾病的防治措施探索新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

本實(shí)驗(yàn)通過2型糖尿病大鼠模型及高糖高脂衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞模型，觀察嘌呤2Y12受體拮抗劑PSB0739處理后背根神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞嘌呤2Y12受體表達(dá)的變化，為嘌呤2Y12受體拮抗劑用于糖尿病并發(fā)神經(jīng)病理損傷的預(yù)防和治療提供幫助。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的在于提供嘌呤2Y12受體拮抗劑的第一個新用途，即嘌呤2Y12受體拮抗劑在制備防治糖尿病并發(fā)神經(jīng)病理損傷疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第二個目的在于提供嘌呤2Y12受體拮抗劑的第二個新用途，即嘌呤2Y12受體拮抗劑在制備糖尿病并發(fā)神經(jīng)損傷誘發(fā)神經(jīng)病理痛疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第三個目的在于提供嘌呤2Y12受體拮抗劑的第三個新用途，即嘌呤2Y12受體拮抗劑在制備治療糖尿病并發(fā)感覺神經(jīng)炎性相關(guān)疾病防治藥物中的應(yīng)用。

附圖說明

圖1為各組大鼠背根神經(jīng)節(jié)的嘌呤2Y12受體實(shí)時定量PCR檢測結(jié)果圖。嘌呤2Y12受體拮抗劑PSB0739處理后可降低高糖高脂培養(yǎng)的急性分離大鼠背根神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)的嘌呤2Y12受體信使核糖核酸水平。實(shí)驗(yàn)分組：對照組；高糖高脂模型組；高糖高脂模型+嘌呤2Y12受體拮抗劑處理組。其中***p<0.001表示和對照組比較，^###p<0.001表示與高糖高脂模型組比較。