[發(fā)明專利]京尼平類似物、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710809991.1
• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN107602523B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李家明;何廣衛(wèi);黃偉軍;馬曉東;王杰;王玉駿;張艷春;儲昭興;許勤龍;莫佳佳
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽中醫(yī)藥大學;合肥醫(yī)工醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D311/94
• 分類號: C07D311/94;C07D405/12;A61K31/497;A61K31/496;A61P25/28
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一類京尼平類似物(I)及其藥用鹽、制備方法和含有他們的藥物組合物，藥效學試驗證明本發(fā)明的化合物可以用于預防和治療老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一類京尼平類似物及其藥用鹽、制備方法和含有他們的藥物組合物，用于預防和治療老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病。

背景技術(shù)

阿爾茲海默病(Alzheimers'disease,AD)，又稱老年性癡呆，是一種伴有認知、行為和功能失常的進行性神經(jīng)變性疾病，是老年人最常見的一種大腦退行性變性病。目前臨床上用于治療AD的藥物主要為兩種類型：一類是乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑如多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏(參見Pepeu G,Giovannini M G.Cholinesterase inhibitors andbeyond[J].Curr. Alzheimer.Res.2009,6(2):86-96)，另一類是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)拮抗劑如美金剛(參見Hellweg R,Wirth Y,Janetzky W,et al.Efficacy ofmemantine in delaying clinical worsening in Alzheimer's disease(AD):responderanalyses of nine clinical trials with patients with moderate to severe AD[J].Int.J.Geriatr.Psych.2012,27(6):651-656.)。由于阿爾茲海默病的病因復雜，機制還不完全清楚，目前臨床上使用的藥物只能部分改善癥狀，而不是延緩或停止神經(jīng)變性的進展。因此，進一步和尋找有效的治療藥物仍是科研人員面臨的挑戰(zhàn)。

天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)豐富，生物活性多樣的特點，是先導化合物的重要來源。梔子作為傳統(tǒng)中藥，很早就被用于益智開竅、緩解老年癡呆癥等(參見李歡,潘林梅,朱華旭.黃連解毒湯對老年癡呆癥的藥效學研究綜述[J].現(xiàn)代中藥研究與實踐,2010,24(4):86-89)。京尼平是梔子的主要藥效成分，屬環(huán)烯醚萜類化合物。現(xiàn)代藥理研究表明，京尼平及其糖苷具有抗炎、抗血小板聚集，抗癌、降血糖、增強和改善學習能力等作用(參見Ryota A,YosukeH,Takeshi Y. Genipin attenuates lipopolysaccharide-induced persistent changesof emotional behaviors and neural activation in the hypothalamicparaventricular nucleus and the central amygdala nucleus[J]. Eur J Pharmacol,2014,741(15):1-7；Q.S.Wang,J.S.Tiana,Y.L.Cui,et al.Genipin is active viamodulating monoaminergic transmission and levels of brain-derivedneurotrophic factor(BDNF)in rat model of depression[J].Neuroscience,2014,275(5):365-373)。但京尼平血藥濃度低、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易與甘氨酸結(jié)合而生成梔子藍，會導致肝腎毒性的產(chǎn)生，從而影響了其實際應(yīng)用(參見 Hou Y C,Tsai S Y,Lai P Y,etal.Metabolism and pharmacokinetics of genipin and geniposide in rats[J].Food.Chem.Toxicol.,2008,46(8):2764-2769；Kawata Y,Hattori M,Akao T,et al.Formation of nitrogen-containing metabolites from geniposide and gardenosideby human intestinal bacteria[J].Planta.Med.,1991,57(6):536-542.)。通過1位的結(jié)構(gòu)修飾，會提高化合物的穩(wěn)定性，例如1-異丙氧基京尼平。