[發(fā)明專利]喹唑啉基羧酸酯類化合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710809500.3
• 申請日: 2017-09-08
• 公開（公告）號: CN107400094B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賈玉慶;黃青春;邱偉;鐘國清;賈青;張成業(yè);周玉勝;饒文兵;欒紹嶸
• 申請（專利權(quán)）人: 賈玉慶
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D401/12;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責(zé)任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發(fā)明涉及一種含喹唑啉基的羧酸酯類化合物及其用途。所述的羧酸酯類化合物為式I所示化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供的羧酸酯類化合物可用于制備廣譜抗癌藥物。式I中，R為由取代苯基或/和氨基取代的乙基，取代苯基，或取代吡啶基；所述取代苯基的取代基為或所述取代吡啶基的取代基為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含喹唑啉基的羧酸酯類化合物及其用途。

背景技術(shù)

腫瘤是多發(fā)性重大疾病，世界每年腫瘤患者的死亡超過690萬，且腫瘤發(fā)病率和死亡率呈快速上升趨勢。腫瘤發(fā)生的原因雖與不良生存環(huán)境、生活習(xí)性、及未知不利因素等有關(guān)，但人體內(nèi)癌基因的異常表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的變異而導(dǎo)致細(xì)胞的無限增殖，是驅(qū)動腫瘤發(fā)育、分化和遷移的重要原因。大部分人類腫瘤中，酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinases)的突變或過度表達(dá)，引起細(xì)胞內(nèi)下游信號途徑如：MAP激酶(微管相關(guān)蛋白激酶)、PI3激酶(3-磷脂酰肌醇激酶)等被激活，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，促使細(xì)胞增殖。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、分化和遷移的異常活性，引起細(xì)胞超增殖生理紊亂，均與人類癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病等許多疾病有密切關(guān)系。研究表明，酪氨酸激酶生長因子受體家族中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體亞族在多種惡性實(shí)體腫瘤包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等中均有強(qiáng)烈表達(dá)。因此，干擾或阻斷酪氨酸激酶及其介導(dǎo)的信號通路可用于腫瘤治療。

化療是治療腫瘤的主要手段之一，腫瘤細(xì)胞的多藥耐性或抗藥性引起化療效果降低是影響腫瘤化療的主要障礙。基于失調(diào)的腫瘤病理的特異性途徑來研究和開發(fā)抗腫瘤藥，來激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑和調(diào)控細(xì)胞凋亡的生物效應(yīng)，是目前提高化療療效和解決腫瘤細(xì)胞耐藥的重要方法和研究熱點(diǎn)。以4-取代苯胺基喹唑啉基團(tuán)為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的靶向EGFR(表皮生長因子受體)酪氨酸激酶的喹唑啉類小分子抗癌藥物在癌癥治療中發(fā)揮了重要作用，該類藥物在世界范圍內(nèi)人類肺癌的治療中得到了深入研究。吉非替尼(Gefitinib，又名易瑞沙)已在美國、日本等30多個(gè)國家獲得了批準(zhǔn)上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)(管忠震等，癌癥2005，24(8)，980-984)。其他已上市的藥物如：阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)等。凡德他尼(Vandetanib)于2011年之后才被美國及歐盟國家批準(zhǔn)上市，用于不能手術(shù)的晚期(轉(zhuǎn)移)髓樣甲狀腺癌(MTC)成年患者的治療。但是，凡德他尼(vandetanib)目前尚未在我國上市(王巍等，現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)2016，24(23)，3703-3705)。這些藥物均能有效地抑制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號。尤其凡德他尼(Vandetanib)既可抑制腫瘤細(xì)胞增生又能夠阻斷腫瘤血管生成，從而具有高效的抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)育和增殖的效果。

EGFR的突變顯著改變了EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療模式。在這些患者的醫(yī)治過程中，第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為主要治療藥劑，諸如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等作為一線治療藥劑進(jìn)行使用。但是，經(jīng)過短暫的治療適應(yīng)期后，所有患者很快就對EGFR-TKIs產(chǎn)生了獲得性耐藥性，最常見的耐性機(jī)制是在EGFR20位外顯子發(fā)生突變(T790M)。盡管第三代EGFR-TKI抑制劑奧斯替尼(Osimertinib)于2015年11月獲美國FDA批準(zhǔn)用于NSCLC晚期EGFR^T790M+突變的治療，但基于II期III期臨床耐受性和療效結(jié)果表明，奧斯替尼迫切需要與其他的靶向治療或檢查點(diǎn)抑制劑、或開發(fā)新的和更有效的化合物一起聯(lián)合應(yīng)用，才能延緩獲得性耐藥性的發(fā)生(Mazza&Cappuzzo，Appl.Clin.Genet.2017，10，49-56)。人髓樣甲狀腺癌細(xì)胞株耐藥亞群研究表明，經(jīng)長時(shí)間暴露于凡德他尼，這些耐藥細(xì)胞的后代表現(xiàn)出顯著的交叉耐藥性(Starenki et al.，Cancer Biol.Ther.2017，5，1-11)。