[發明專利]一種伊維菌素緩釋微囊及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710802114.1
• 申請日: 2017-09-07
• 公開（公告）號: CN107773554A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 黃顯會;張申;魏開赟
• 申請（專利權）人: 華南農業大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/7048;A61K47/40;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/34;A61P33/10;A61P33/00;A61K31/4184
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司44102
• 代理人: 任重

技術領域

本發明屬于本發明屬于動物藥品的制備技術領域，具體地，涉及一種維菌素緩釋微囊及其制備方法和應用。

背景技術

動物寄生蟲病是家畜傳染性疾病不可忽視的重要組成部分，且病原寄生蟲種類繁多，常見的體內寄生蟲有蛔蟲、鞭毛蟲、圓線蟲、旋毛蟲、結節蟲、球蟲、絳蟲、吸蟲等，體外寄生蟲有蜱、蚤、蠅、蜱、虱等。它嚴重影響肉、乳、蛋的產量，皮毛的質量，嚴重制約畜牧業的健康發展及某些人畜共患寄生蟲病還直接危害人類的健康，給畜牧養殖行業造成巨大的經濟損失同時也引起嚴重的公共衛生問題。

在1979由Berge發現伊維菌素(ivermectin,IVM)，國外商品名為Ivemec，進口商品名為害獲滅，是一種大環內酯類抗生素阿維菌素(Avermectins)發酵產物B1的22,23-雙氫衍生物，對多種寄生蟲均具有驅殺作用，是人們公認的具有廣譜、高效、安全、殘留少、無抗藥性的多組分抗生素其殺蟲機理是伊維菌素與靶蟲細胞上的特異性高親合力的位點結合，影響了細胞膜對Cl-的通透性，繼而引起線蟲的神經細胞及節肢動物的肌細胞抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的釋放量增加，以及打開谷氨酸控制的Cl-通道，增強神經膜對Cl-的通透性。GABA作用于突觸前神經末梢，減少興奮性遞質的釋放，使突觸后膜產生興奮性突觸后電位減弱，突觸后神經元因膜電位的去極化程度達不到閾值而不能進入興奮狀態，從而引起抑制，導致蟲體麻痹、死亡。該藥于1987年開始由美國的MerckShorp和Dohme制藥公司生產并用于人體盤尾絲蟲病的治療。

隨著畜牧業的飛速發展，現今研制伊維菌素的多種劑型，已制成預混劑、片劑、軟膏劑、溶液劑、注射劑、透皮劑等常規劑型等劑型，應用最多的就是普通注射劑。注射劑半衰期短，雖然療效顯著，但是藥效不夠持久且在臨床施用過程中，耗費大量人力，難以同時大規模施藥。此外，現有伊維菌素普通制劑具有的半衰期短，穩定性差等問題，畜禽需要多次多劑量給藥，普通制劑在個體給藥驅蟲時大大加大獸醫工作人員勞動強度及物資，同時多次個體給藥造成畜禽應激大，普通制劑一次往往要給予大劑量的驅蟲藥，很容易造成峰濃度過高，以至于畜禽中毒。普通預混劑由于流動性分散性較差，不能很好的與飼料混勻，同時該制劑容易出現因預混不勻及采食量不同而造成攝入不足或過量的現象。另有結果表明，普通制劑豬口服生物利用度比皮下給藥要低41%或59%，造成生物利用度低，動物表皮血藥濃度低于有效血藥濃度，使得動物體表寄生蟲治療效果很差，經實驗證明很大程度是因為伊維菌素在經過胃酸性環境使伊維菌素結構破壞及首過效應使得伊維菌素口服生物利用度大大降低。

伊維菌素本身不溶于水，易溶于有機溶劑，但伊維菌素藥物必須以分子形式存在才能被機體吸收，因此，急需一種能夠以分子形式存在，并且可以順利通過胃酸不降解的伊維菌素口服制劑，能夠顯著提高伊維菌素口服生物利用度，提高動物表皮血藥濃度，從而有效治療體表寄生蟲，進而加強抑制體內線蟲的感染，為了更進一步節省人工成本，同時達到體內外的驅蟲效果，達到有效的驅蟲效果。

發明內容

本發明要解決的問題是針對現有伊維菌素制劑在酸性環境條件下降解，導致口服生物利用度只有40%~80%，從而導致動物體表血藥濃度低于治療血藥濃度，對于體表寄生蟲治療效果差的技術不足。提供一種可以順利通過胃酸不降解，顯著提高伊維菌素口服生物利用度，提升動物體表有效血藥濃度，有效治療體表寄生蟲，加強抑制體內寄生蟲的感染，且適口性好的一種伊維菌素緩釋微囊。

本發明要解決的另一技術問題是提供上述伊維菌素緩釋微囊的制備方法。

本發明還一要解決的技術問題是提供上述伊維菌素緩釋微囊在治療動物寄生蟲病方面的應用。

本發明還一要解決的技術問題是提供所述伊維菌素緩釋微囊在治療動物體內外線蟲感染方面的應用。

本發明目的通過以下技術方案予以實現：

提供一種伊維菌素緩釋微囊，包括以下質量百分比的各組分：伊維菌素原料0.1~1％，水溶性載體20~60%，腸溶性包裹材料30~70%；

所述水溶性載體為羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、HPMC（羥丙甲基纖維素）、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(聚乙二醇)、泊洛沙姆188、甘露醇、D-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯、膽鹽/磷脂混合膠團、聚乙二胺樹枝狀聚合物、磷脂或膽固醇中的一種或幾種；

相比于常用水溶性載體，本發明提供的水溶性載體在腸道緩慢釋放藥物且能夠充分釋放所有藥物，體外溶出能達到98%以上。