[發明專利]5;7-二苯基-5H-噻唑并[3;2-a]嘧啶-2-甲酰胺類衍生物及應用

有效

• 申請號: 201710797914.9
• 申請日: 2017-09-06
• 公開（公告）號: CN107501299B
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: 劉斯婕;史蘭香;郭瑞霞;王娟;張寶華
• 申請（專利權）人: 石家莊學院
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了通式I的3?甲基?5,7?二苯基?5H?噻唑并[3,2?a]嘧啶?2?甲酰胺類衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體，其中，式I中的R₁和R₂分別獨立的為氫、甲基、鹵素、羥基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基；R₃和R₄獨立的選自C1?C6的烷基，或R₃和R₄與他們相連的氮原子一起組成吡咯基，哌啶基，嗎啉基，N?甲基哌嗪，N?(4?溴苯基哌嗪)。本發明的3?甲基?5,7?二苯基?5H?噻唑并[3,2?a]嘧啶?2?甲酰胺類衍生物作為血管內皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑，用于治療和預防各種癌癥的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及3-甲基-5,7-二苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酰胺類衍生物及其制備方法與作為血管內皮生長因子受體-2絡氨酸激酶抑制劑，用于治療和預防各種癌癥的用途。

背景技術

惡性腫瘤是當今社會威脅人類健康的主要疾病之一，1971年，Folkman提出腫瘤的發生、發展與血管生成密切相關。腫瘤的生長和轉移依賴于血管生成所提供的氧和必要的營養物質。實體腫瘤形成之初尚無血管生成，腫瘤細胞的營養主要通過彌散獲得，當細胞距離毛細血管200 μm以上時，營養將無法通過彌散作用抵達腫瘤細胞，當腫瘤的細胞數達到1×10⁷個以后，彌散獲取的營養已無法滿足腫瘤存活和生長的需要，此時如再無新的血管生成，腫瘤組織將發生退化。30多年來，大量的臨床實踐與實驗研究證實：血管生成是腫瘤生長和轉移的先決條件，也是所有惡性腫瘤的共性，抑制腫瘤介導的血管生成可以有效地抑制腫瘤的生長和轉移。

血管生成是一個受眾多調節、調控因子調節的復雜生理、病理過程，目前已分離和純化出了20多種血管生成因子和相關因子，至少15種血管生成抑制劑。其中血管內皮細胞生長因子(vascular endothet ial growth factor，VEGF)處于核心地位，是目前已知活性最強、專屬性最高的血管生成因子。血管內皮細胞生長因子受體(Vascular EndothelialGrowth Gactor Receptor, VEGFR)是VEGF特異性的膜受體, 具有高親和力。目前，一致的看法是VEGFR-2是VEGF的促有絲分裂、促血管生成和滲透性改變的主要中介因子。另外，VEGFR-2幾乎只特定地在內皮細胞上表達，而且內皮細胞膜因穩定不易突變，通過抑制VEGFR-2可專屬、有效地抑制腫瘤細胞血管生成，且不易產生耐藥性。因此，以新生血管為靶點對腫瘤進行治療也成為近年來的研究熱點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種3-甲基-5,7-二苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酰胺類衍生物，其具有良好的抗腫瘤活性。

本發明的上述目的是通過如下技術方案來實現的：一種VEGFR-2絡氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤活性，其特征在于：該化合物為具有通式I的3-甲基-5,7-二苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酰胺類衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體；

其中，式I中的R₁和R₂分別獨立的為氫、甲基、鹵素、羥基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基；R₃和R₄獨立的選自C1-C6的烷基，或R₃和R₄與他們相連的氮原子一起組成吡咯基，哌啶基，嗎啉基，N-甲基哌嗪，N-（4-溴苯基哌嗪）。

本發明中應用的術語“鹵素”包括氟、氯或溴。

本發明還提供了上述化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。