[發(fā)明專利]用于降低地址素表達(dá)的組合物及應(yīng)用該組合物的產(chǎn)品

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710795178.3
• 申請(qǐng)日: 2017-09-05
• 公開（公告）號(hào): CN107510721A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王磊;王琳;金兆祥;張宇;韓立云;王玉晶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂仁堂制藥廠
• 主分類號(hào): A61K36/708
• 分類號(hào): A61K36/708;A61K36/47;A61P1/00;A61P1/04;A61P1/12;A61P43/00;A61K31/715
• 代理公司: 北京超凡志成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11371
• 代理人: 李進(jìn)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種用于降低地址素表達(dá)的組合物及應(yīng)用該組合物的產(chǎn)品。

背景技術(shù)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種特發(fā)于結(jié)腸的，以黏膜和黏膜下層浸潤(rùn)為主的慢性非特異性結(jié)腸炎癥，屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”范疇。本病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，與易感基因、環(huán)境因素及免疫系統(tǒng)異常相關(guān)。但越來越多的研究表明該病與腸黏膜免疫屏障功效異常及其導(dǎo)致的腸粘膜免疫失衡相關(guān)。

黏膜免疫系統(tǒng)(mucosal immune system，MIS)是機(jī)體執(zhí)行局部特異性免疫功能的主要場(chǎng)所，而腸道是機(jī)體最大的黏膜免疫系統(tǒng)，與其他淋巴組織相比，腸道含有大量的淋巴細(xì)胞，并可以通過淋巴細(xì)胞的遷移和歸巢增強(qiáng)腸粘膜免疫，維持腸粘膜免疫屏障的正常功能，增強(qiáng)機(jī)體的有效免疫應(yīng)答。血液中的淋巴細(xì)胞定向遷移并進(jìn)入外周器官或特定的組織區(qū)域需要經(jīng)過一個(gè)十分復(fù)雜而嚴(yán)格調(diào)控的過程，其中涉及到一系列的趨化因子、歸巢受體及地址素等粘附分子的相互作用。而T淋巴細(xì)胞的遷移與其表面特異性歸巢受體有關(guān)，這些歸巢受體能使淋巴細(xì)胞與特定組織器官血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子相互結(jié)合，從而使淋巴細(xì)胞歸巢到相應(yīng)的部位，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)對(duì)抗各種病原體。介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞定向遷移的歸巢受體主要有L-selectin、LFA-l、VLA-4、CD44、α4β7等，與其相對(duì)應(yīng)的地址素有PNAd、ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、MAd等。

黏膜地址素細(xì)胞粘附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1)，屬于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin super family，IgSF)，是整合素α4β7的配體，MAdCAM-1與α4β7的特異性結(jié)合對(duì)腸淋巴細(xì)胞歸巢意義重大。正常情況下，MAdCAM-1低水平選擇性的表達(dá)于腸道黏膜及其相關(guān)淋巴組織血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，極少表達(dá)于腸外組織，腸道發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞被激活，炎癥因子大量釋放，使得淋巴細(xì)胞表面的α4β7受體與腸上皮細(xì)胞表面的歸巢相關(guān)分子MAdCAM-1表達(dá)伴隨增加，二者特異性結(jié)合使得已經(jīng)致敏的淋巴細(xì)胞滾動(dòng)速度下降，更加易于粘附在HEV內(nèi)皮上并從內(nèi)皮間隙游出，使得歸巢到炎癥部位的淋巴細(xì)胞顯著增多。多個(gè)對(duì)炎癥性腸病患者及動(dòng)物模型的研究中均發(fā)現(xiàn)在活動(dòng)性IBD中MAdCAM-1的表達(dá)明顯增高，且MAdCAM-1的表達(dá)量與腸道炎癥程度成正相關(guān)。

近年來，針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)行治療的研究有了一定的進(jìn)展，但這些藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)不得不使實(shí)驗(yàn)叫停。

因此，開發(fā)一種高效、低毒、能夠有效治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物成為研究熱點(diǎn)。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供含大黃提取物和巴豆霜的組合物在制備降低地址素表達(dá)的產(chǎn)品、制備減少淋巴細(xì)胞歸巢的產(chǎn)品、制備緩解腸道炎癥反應(yīng)的產(chǎn)品或制備修復(fù)腸粘膜損傷的產(chǎn)品任一項(xiàng)中的應(yīng)用，本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種用于降低地址素的表達(dá)、減少淋巴細(xì)胞歸巢、緩解腸道炎癥反應(yīng)或修復(fù)腸粘膜損傷的藥物，以緩解現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺乏有效治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物及現(xiàn)有的藥物存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了含大黃提取物和巴豆霜的組合物在如下(a)-(d)任一項(xiàng)中的應(yīng)用：

(a)制備降低地址素表達(dá)的產(chǎn)品；

(b)制備減少淋巴細(xì)胞歸巢的產(chǎn)品；

(c)制備緩解腸道炎癥反應(yīng)的產(chǎn)品；

(d)制備修復(fù)腸粘膜損傷的產(chǎn)品。

進(jìn)一步地，所述組合物按重量份計(jì)主要由如下組分組成：

大黃提取物10-40份，巴豆霜5-18份。

進(jìn)一步地，所述組合物由以下重量份的組分組成：

大黃提取物15-30份，巴豆霜6-12份；

優(yōu)選地，所述組合物由以下重量份的組分組成：

大黃提取物20份，巴豆霜8份。

進(jìn)一步地，所述大黃提取物為大黃多糖。

進(jìn)一步地，所述地址素為黏膜地址素細(xì)胞粘附分子。

進(jìn)一步地，所述淋巴細(xì)胞歸巢為腸淋巴細(xì)胞歸巢。

進(jìn)一步地，在(a)、(b)、(c)或(d)中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品為藥物。

另外，本發(fā)明還提供了一種用于如下(A)-(D)任一項(xiàng)的藥物，包括含大黃提取物和巴豆霜的組合物：

(A)降低地址素的表達(dá)；

(B)減少淋巴細(xì)胞歸巢；

(C)緩解腸道炎癥反應(yīng)；