[發明專利]一種T7肽修飾的主動腦靶向納米遞藥系統及其制備方法

在審

• 申請號: 201710793532.9
• 申請日: 2017-09-06
• 公開（公告）號: CN107789632A
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 劉欣;李玉濤
• 申請（專利權）人: 哈爾濱理工大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/62;A61K31/58;A61K49/00;A61P9/10;A61P35/00;C08G81/00
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及一種T7肽修飾的主動腦靶向納米遞藥系統及其制備方法。

背景技術

缺血性腦中風和腦腫瘤一直以來是導致全球人口死亡的主要疾病，特別在中老年群體中更為常見，嚴重危害人類的生命和健康。隨著經濟的快速發展和人們生活水平的提高，腦缺血性中風和腦腫瘤的患病人群呈現低齡化趨勢，給整個社會和家庭帶來了沉重的經濟負擔。但是研究發現，在治療缺血性腦中風和腦腫瘤的過程中，由于血腦屏障（BBB）的阻礙，大約有98%的親水性小分子和絕大多數大分子都不能通過，使藥物分子難以達到病灶處，限制了對缺血性腦中風和腦腫瘤的臨床療效。因此，研究設計能夠攜帶藥物高效穿過BBB，特異性靶向腦缺血區神經細胞或腦腫瘤病變部位的納米藥物載體，具有重大的創新價值和科學意義。

隨著納米技術的快速發展，納米材料在生物醫學領域得到了廣泛的應用，尤其是在醫學成像、疾病診斷、藥物靶向遞送、癌癥精準治療、基因轉染等領域。可降解納米載體由于優良的生物相容性和可修飾性，已成為主動腦靶向遞藥系統研究的熱點之一。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 是由乳酸(lactic acid, LA)和羥基乙酸(glycolic acid, GA)按照不同比例聚合而成的一種功能性高分子有機材料，已經通過美國的食品藥品監督管理局(FDA)認證。目前，已被廣泛用于制備人工導管，藥物緩釋載體(微球、納米粒、微丸)，埋植劑以及膜劑等制劑中。但是由于PLGA嵌段結晶性較強，且有疏水性，所以極易被網狀內皮系統（RES）清除，聚乙二醇(PEG)具有優良的親水性，且無毒，無免疫原性。采用親水性的雙功能聚乙二醇（NH₂-PEG-MAL）對PLGA進行表面修飾，不僅能夠降低PLGA的細胞毒性，而且可以進一步提高PLGA載體系統的親水性，增大對難溶性藥物的載藥量，顯著降低細胞毒性，有效延緩RES的清除，延長納米藥物載體的體循環時間，能夠實現藥物的長時間緩釋（數周或數月），明顯減少了用藥頻率；并且研究發現，PEG-PLGA表面經過特異性靶向配體修飾后，可攜載藥物分子透過血腦屏障，顯著提高藥物在腦組織病變部位的有效濃度，達到精準治療腦部疾病的目的。降低其它非病變部位的藥物濃度，減少對機體的毒副作用

研究發現，BBB的滲透性取決于腦毛細血管內皮細胞(BCECs) 之間的緊密連接，研究表明，組成 BBB 的BCECs上有許多受體，包括轉鐵蛋白受體、胰島素受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白 (LRP) 受體等，其中轉鐵蛋白 (transferrin，Tf)為轉鐵蛋白受體的特異性配體 (transferrin receptor TfR), 將其修飾于納米載體表面可以達到靶向 BBB靶向效果。然而, 內源性的Tf能競爭性抑制Tf修飾的納米粒與TfR特異性結合【Han L, Li JF, Huang SX, et al. Peptide-conjugated polyamidoamine dendrimer as a nanoscale tumor-targeted T1 magnetic resonance imaging contrast agent [J]. Biomaterials, 2011, 32:2989-2998】，且蛋白構象的改變容易導致其功能的喪失, 從而不利于發揮靶向作用【Mahmoudi M, Shokrgozar MA, Sardari S, et al. Irreversible changes in protein conformation due to interaction with superparamagnetic iron oxide nanoparticles [J]. Nanoscale,2011, 3: 1127-1138】。近期的研究發現一種新型多肽-T7肽 (序列CHAIYPRH)，能夠與 TfR特異性結合, 結合常數高達 10 nmol·L^-1, 并且由于結合位點的不同, 內源性Tf不會抑制反而會促進T7修飾的納米粒與TfR特異性結合【袁端鋒,宗太麗,高會樂,何勤. 穿膜肽TAT和腦腫瘤靶向肽T7雙修飾脂質體的制備和體外靶向性評價[J]. 藥學學報,2015,(01):104-110】。此外，T7為小分子多肽，可化學合成，穩定性好，作為主動腦靶向頭基空間位阻小，靶向效率高，臨床應用前景好。

發明內容