[發(fā)明專利]mTORC1在調(diào)控胰島β細(xì)胞功能和轉(zhuǎn)化藥物中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710793348.4
• 申請(qǐng)日: 2017-09-05
• 公開（公告）號(hào): CN107684622A
• 公開（公告）日: 2018-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 寧光;汪啟迪;顧燕云;尹慶磊;倪啟程;王翌晨;王言秋;聶愛芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所;上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61P3/10
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司31227
• 代理人: 曹莉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及糖尿病技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種mTORC1在調(diào)控胰島β細(xì)胞功能和轉(zhuǎn)化藥物中的用途。

背景技術(shù)

2型糖尿病是一種常見的代謝紊亂性疾病，全球有超過三億人遭受著糖尿病的困擾。2型糖尿病以胰腺β細(xì)胞功能障礙伴隨外周胰島素抵抗為主要特點(diǎn)。

朗格漢斯胰島的組成細(xì)胞中包括：產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，產(chǎn)生胰高血糖素的α細(xì)胞，分泌生長抑素的δ細(xì)胞，分泌胰多肽的PP細(xì)胞和胃饑餓素的ε細(xì)胞。在營養(yǎng)過剩的情況下，β細(xì)胞功能活躍，尤其是高糖的條件下，分泌胰島素作用于外周組織肝臟，肌肉和脂肪增加葡糖糖的利用，降低血糖水平。胰高血糖素作用與胰島素相反，促進(jìn)肝糖原的分解以防禁食或運(yùn)動(dòng)時(shí)低血糖的發(fā)生。胰島素的生成抑制胰高血糖素的分泌，相反，α細(xì)胞分泌的胰高血糖素活化β細(xì)胞促進(jìn)胰島素的釋放。

最新研究揭示了2型糖尿病發(fā)病的新機(jī)制：在持續(xù)代謝壓力下，胰島β細(xì)胞失去自身屬性，去分化為祖細(xì)胞(progenitor cells)并轉(zhuǎn)分化為其他內(nèi)分泌細(xì)胞。越來越多的證據(jù)表明α細(xì)胞和β細(xì)胞之間可以互相轉(zhuǎn)變。但什么信號(hào)通路可能參與α細(xì)胞和β細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化尚無報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種mTORC1在調(diào)控胰島β細(xì)胞功能和轉(zhuǎn)化藥物中的用途。

本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明涉及一種mTORC1通路在調(diào)控胰島β細(xì)胞功能藥物中的用途，調(diào)節(jié)mTORC1通路活性或者它的調(diào)節(jié)旁路提高胰島β細(xì)胞功能。

優(yōu)選的，調(diào)節(jié)mTORC1通路活性，同時(shí)促使胰島非β細(xì)胞轉(zhuǎn)化為新的胰島β細(xì)胞。

本發(fā)明還涉及一種mTORC1通路在調(diào)控胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)化藥物中的用途，調(diào)節(jié)mTORC1通路活性或者它的調(diào)節(jié)旁路使得胰島非β細(xì)胞轉(zhuǎn)化為新的胰島β細(xì)胞。

優(yōu)選的，所述轉(zhuǎn)化為基因重編碼。

優(yōu)選的，所述轉(zhuǎn)化未經(jīng)過去分化過程。

優(yōu)選的，所述胰島非β細(xì)胞為α細(xì)胞。

優(yōu)選的，所述轉(zhuǎn)化具體為：mTORC1通路通過C/EBPβ調(diào)控MafB引起轉(zhuǎn)分化。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

1)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)mTORC1參與β細(xì)胞身份的維持，通過調(diào)節(jié)mTORC1活性可以調(diào)節(jié)β細(xì)胞從身份改變的細(xì)胞向功能成熟的β細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變，為糖尿病的治療提供新的方向。

2)本發(fā)明揭示了mTORC1通路在β細(xì)胞身份維持中具有重要作用。β細(xì)胞特異性敲除Raptor不僅引起β細(xì)胞功能障礙及細(xì)胞不成熟使得不能滿足代謝需要引起高血糖，同時(shí)引起MafB表達(dá)增多，這兩點(diǎn)共同引起轉(zhuǎn)分化。

3)調(diào)節(jié)mTORC1通路活性或者它的調(diào)節(jié)旁路可作為β細(xì)胞治療新的靶點(diǎn)，提高β細(xì)胞功能或者利用非β細(xì)胞產(chǎn)生新的β細(xì)胞。

附圖說明

圖1為RIP-Cre；Raptor^lox/lox；GFP小鼠構(gòu)建示意圖；

圖2為βRapKO^GFP基因型鑒定圖；

圖3為分選細(xì)胞免疫熒光示意圖；

圖4為IPGTT及禁食6h血清胰島素、胰高血糖素水平示意圖；

圖5為β細(xì)胞特異性Raptor敲除小鼠中α細(xì)胞熒光示意圖；

圖6為β細(xì)胞質(zhì)量及α細(xì)胞質(zhì)量對(duì)比示意圖；

圖7為Arx與胰島素，胰高血糖素共染示意圖；

圖8為β細(xì)胞特異性蛋白與胰高血糖素共染示意圖；

圖9為胰島素與NGN3共染示意圖；

圖10為血糖監(jiān)測示意圖，其中，βRapKO：βRapKO^GFP小鼠，βRapKO+insulin pump：βRapKO^GFP小鼠皮下埋泵；

圖11中A為胰島結(jié)構(gòu)B為胰島素、胰高血糖素、MafA共染；從左至右依次為為WT、βRapKO^GFP、胰島素治療小鼠；

圖12為MafB的轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄水平受C/EBPβ異構(gòu)體的調(diào)控示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干調(diào)整和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。